Nature Metabolism:同济大学王飞龙等团队揭示经典激活巨噬细胞的代谢适应性

时间:2023-05-18 10:56:13   热度:37.1℃   作者:网络

糖酵解对于巨噬细胞的经典激活(M1)是必不可少的,但糖酵解途径代谢物如何参与这一过程仍有待阐明。糖酵解产生丙酮酸,丙酮酸可以通过线粒体丙酮酸载体(MPC)运输到线粒体,然后在三羧酸循环中利用。基于使用MPC抑制剂UK5099的研究,线粒体途径被认为对M1激活具有重要意义。

2023年5月15日,同济大学王飞龙及梅奥医学中心Joerg Herrmann共同通讯(冉林玉为第一作者)在Nature Metabolism在线发表了题为“Mitochondrial pyruvate carrier-mediated metabolism is dispensable for the classical activation of macrophages”的研究论文,该研究通过遗传学方法发现MPC对于M1巨噬细胞的代谢重编程和激活是不可或缺的。此外,在内毒素血症小鼠模型中,骨髓细胞中MPC的缺失对炎症反应和巨噬细胞向M1表型的极化没有影响。

虽然UK5099在约2-5 μM时达到最大的MPC抑制能力,但需要更高的浓度才能抑制M1中炎症细胞因子的产生,这与MPC表达无关。综上所述,MPC介导的代谢对于巨噬细胞的经典激活是必不可少的,但UK5099抑制M1巨噬细胞的炎症反应是由于MPC抑制以外的作用。

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越来越多的知识表明,当受到脂多糖(LPS)等物质的刺激时,巨噬细胞从氧化磷酸化到糖酵解的转换在炎症反应中起着关键作用(经典激活)。丙酮酸是糖酵解的最后产物,可以作为柠檬酸转移到线粒体中为三羧酸(TCA)循环提供燃料,也可以代谢成乳酸。后一种途径被称为“有氧糖酵解”或“Warburg效应”,被认为是经典活化巨噬细胞的主要途径,使它们能够利用(重新利用)线粒体产生活性氧(ROS),而不是产生ATP。因此,ROS的产生稳定了缺氧诱导因子1α (HIF-1α)并促进促炎细胞因子的产生。在这种情况下,丙酮酸的另一种线粒体途径的作用尚不清楚。

丙酮酸在线粒体膜上的转运是一个活跃的过程,由线粒体丙酮酸载体(MPC)复合物实现,MPC复合物由两个亚基组成:MPC1和MPC2。有趣的是,一些研究发现MPC介导的代谢对lps刺激的巨噬细胞的激活也很重要。在这种情况下,理论认为丙酮酸通过MPC运输是乙酰辅酶a产生、组蛋白乙酰化和表观遗传变化所必需的,这些变化随后促进了炎性基因的表达。然而,这些结论和解释是基于α-氰基-β-(1-苯基林多-3-基)丙烯酸酯(UK5099)作为这种抑制剂对MPC的药理学抑制而建立的。因此,有必要对MPC抑制剂UK5099进行更深入的研究,以清楚地解释MPC在巨噬细胞活化中的作用。

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UK5099对炎症反应抑制效果独立于MPC(图源自Nature Metabolism 

该研究证实了UK5099减少小鼠骨髓源性巨噬细胞(BMDM)的细胞因子产生,但发现了明显的剂量依赖性。高剂量(100µM)的UK5099可以有效抑制M1巨噬细胞的炎症反应,而低剂量(2-10µM)的UK5099则没有这样做,尽管它同样有效地减少葡萄糖衍生的丙酮酸向线粒体的运输。对小鼠MPC条件敲除模型衍生的BMDMs的研究证实,UK5099的抗炎作用与MPC无关。更重要的是,MPC消耗通常对M1巨噬细胞的代谢重编程、ATP生成和炎症细胞因子产生没有影响。

研究结果显示,在内毒素血症小鼠模型中骨髓细胞中MPC的表达对炎症反应和巨噬细胞向M1表型的极化没有影响。总之,该研究发现MPC介导的代谢对于M1巨噬细胞的经典激活是必不可少的,但高浓度UK5099的抗炎作用与MPC抑制以外的作用有关。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00800-3

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