柳叶刀血液病学:使用免疫疗法和新型试验设计优化成人ALL的一线治疗:打破传统

时间:2023-04-17 11:16:56   热度:37.1℃   作者:网络

 

多药化疗历来是儿童和成人急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗的基石,但近十年中已有多种新型免疫治疗证实在ALL中高度有效,包括抗 CD22 抗体-药物偶联物奥加伊妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、CD3×CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗(blinatumomab,)和两种 CD19 CAR T细胞产品。它们均在美国获批作为复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病的单药治疗,然而单药在挽救治疗中的使用可能无法充分利用其抗白血病潜力,因为将最有效的治疗安全地整合到一线治疗方案中时,治愈患者的可能才最大。

 

多项进行中的研究已将奥加伊妥珠单抗和/或贝林妥欧单抗纳入新诊断急性淋巴细胞性白血病患者的常规治疗,产生了令人鼓舞的数据,这些方案正在成为新的标准治疗。例如在费城染色体阳性ALL中,贝林妥欧单抗和 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂联合的无化疗方案正在改变ALL的治疗,突出了这些新药在减少(甚至消除)某些亚型对于化疗的需求的潜力。

 

近日《Lancet Haematology》发表一篇专家视角,MD安德森癌症中心Nicholas J Short和Hagop Kantarjian教授回顾了新诊断ALL患者中正在探索的新型、免疫治疗为基础的联合治疗的临床试验有前景的数据,还讨论了随机研究在快速发展的治疗领域的挑战,并认为精心设计的非随机研究能够更快地推进ALL的标准治疗。现整理翻译供各位老师参考。

 

 

ALL标准治疗存在的问题

 

急性淋巴细胞白血病的治疗是肿瘤中的成功案例,也是一个预后最差的肿瘤(20世纪50年代1年死亡率接近100%)变得高度可治愈的例子。这一突破是通过持续3年的强化化疗方案完成的,使得新诊断ALL儿童的治愈率为80-90%,18-59岁成人的治愈率为40%,而≥60岁老年人的治愈率低于20%。这一完全依赖于细胞毒化疗的治疗模式持续了半个世纪之久,除了对化疗药物和时间表进行适当调整,以及纳入更好的支持治疗措施和异基因造血干细胞移植 (HSCT) 外,几乎没有受到挑战。

 

在过去50年中采用的ALL现行标准治疗具有成本和意义。大多数方案在3年内的强化诱导、巩固、强化和维持治疗方案中使用十几种化疗药物,这些治疗方案的持续时间及其对细胞毒性化疗的依赖性,导致因毒性和由于经济问题放弃治疗导致的治疗未完成率较高。在治愈的患者中,这种强化方案也可导致多种长期并发症,包括多器官功能障碍和合并症、第二肿瘤、精神恶化以及社会和心理问题。

 

新药和给药策略有望提高ALL的治愈率

 

近十年中已经有多种安全有效的非化疗药物可用,包括抗 CD22 抗体-药物偶联物奥加伊妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、CD3×CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗(blinatumomab,)和两种 CD19 CAR T细胞疗法(Tisagenleuclecel和brexucabtagene autoleucel)。它们均已获批用于治疗复发性或难治性 B-ALL,其中贝林妥欧单抗还获批用于治疗MRD阳性 B-ALL。对于费城染色体阳性ALL患者还开发了更强效的 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI);特别是 ponatinib 可产生深度分子学反应和长期生存率。与前几十年(治疗选择仅限于常规细胞毒化疗和异基因HSCT) 相比,现在已经有很多有效的非化疗药物来治疗ALL,而关键问题是应该如何最佳地使用这些药物?尽管奥加伊妥珠单抗或贝林妥欧单抗单药治疗复发性或难治性ALL的缓解率高,但治愈率不足25%,且在未进行后续异基因HSCT 的患者中很少治愈。因此,尽管这些药物在ALL中具有活性,但作为单药使用并未充分利用其全部治疗潜力,而安全地将这些新型活性药物整合到一线ALL治疗方案中(此外更有可能在治愈率方面带来有意义的改善),应该是ALL进行中的和未来的研究的主要目的。

 

将这些药物并入一线治疗方案可能降低强化化疗的强度和持续时间,并设计出在更短的时间内给药的剂量密集方案(例如1年内给药,类似部分淋巴瘤和实体瘤;见panel)。为安全采用该方案,应结合更精确的 MRD 评估,使用免疫球蛋白重链高灵敏度二代测序或 T 细胞受体基因重排(可在约100万个细胞中检测到一个残留白血病细胞)或二代八色或三色流式细胞仪替代传统流式细胞术(仅可在约10000个细胞中检测到一个残留白血病细胞)。这些措施可以指导所需的治疗变更和治疗持续时间(例如快速达到且持续6-12个月的二代测序 MRD 阴性的患者可停止治疗)。

 

 

治疗费城染色体阳性ALL的新手段

 

将新型靶向治疗成功整合到一线治疗方案中最明确的例子,或许就是费城染色体阳性ALL不断发展的治疗。历史上,费城染色体阳性ALL是最具侵袭性和致死性的白血病亚型之一,需要强化化疗和随后的异基因 HSCT 才有治愈的机会。随着 BCR-ABL1 TKI 的开发,患者结局得到改善,但强化化疗仍然是治疗的基石,使用一代或二代 TKI 时仍建议在首次缓解时进行异基因HSCT,以最大限度地提高治愈机会;而三代 BCR-ABL1 TKI ponatinib的数据表明,它在一线组合中的使用可以减少费城染色体阳性ALL患者对异基因 HSCT 的需求。在86例新诊断成人患者中开展的hyper-CVAD联合ponatinib的2期研究中,83例可评估患者中有72例 (86%) 达到完全分子学缓解,6年总生存率为75%。一项倾向性评分分析证实了这种方案相对于使用二代 TKI 的益处,将hyper-CVAD 联合ponatinib与hyper-CVAD 联合达沙替尼的匹配人群进行了比较:在接受 hyper-CVAD 联合ponatinib的86例患者中,只有20例 (23%) 接受了后续异基因HSCT,而未移植患者的结局极佳,6年总生存率为87%。因此将最有效的 TKI ponatinib 整合到一线治疗中,可以减少对异基因 HSCT 的依赖,使许多患者免于其潜在的发病率和死亡率。

 

目前正在费城染色体阳性ALL患者中探索无化疗方法,并开始作为新的标准治疗出现。回顾性研究报告了贝林妥欧单抗联合 TKI 治疗复发或难治性费城染色体阳性疾病的初步活性,证实贝林妥欧单抗对复发或难治性急性淋巴细胞白血病有效。在前瞻性 D-ALBA 研究中,达沙替尼(最初作为单药治疗给药约3个月)和贝林妥欧单抗联合治疗是安全的,深度分子学缓解率为60% (33/55),4年总生存率为78%。该研究中一半的患者在首次缓解时接受了异基因HSCT,无论是否接受异基因HSCT的患者结局均相似,尽管异基因 HSCT 组富集了 MRD 清除率较差的患者。尽管研究没有足够的效力进行该亚组分析,但是这些数据表明,在大多数患者中,无化疗的贝林妥欧单抗联合 TKI 可避免异基因 HSCT 的需要。在 MD 安德森癌症中心新诊断费城染色体阳性ALL患者中开展的一项关于ponatinib联合贝林妥欧单抗的研究中,两者均在诱导期间开始给药。40例患者接受治疗,38例可评估患者中的33例 (87%) 达到完全分子学缓解。截至最近更新有2例患者复发(均为仅髓外复发),估计2年总生存率为95%。此外仅1例患者(不到一线研究人群的5%)接受了异基因HSCT。因此,对于费城染色体阳性ALL,ponatinib联合贝林妥欧单抗似乎是一种真正的无化疗方案,也可以使患者在首次缓解时无需进行异基因HSCT。该研究和 D-ALBA 研究改变了费城染色体阳性ALL的观念,并强调在一线治疗中使用最有效的ALL治疗的获益,以最大限度地提高治愈机会并减少常规异基因HSCT 的需求。

 

治疗老年B-ALL的新方法

 

细胞毒性较小的方案对新诊断ALL老年患者(>60岁)有较大吸引力,将这些药物纳入一线治疗可减少对标准细胞毒性化疗(可能导致该人群的显著发病率和死亡率)的依赖。有研究先使用奥加伊妥珠单抗或贝林妥欧单抗诱导,然后再使用低强度化疗,获得了令人鼓舞的初步结果。MD安德森癌症中心评估了低强度化疗(mini超分割环磷酰胺、长春新碱和地塞米松 [CVD] 与mini甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用)联合奥加伊妥珠单抗和序贯贝林妥欧单抗在新诊断 Ph 阴性 B-ALL老年患者中的应用:80例老年人接受治疗,74例可评估患者中有73例 (99%) 达到总体缓解,79例可评估患者中有74例 (94%) 达到 MRD 阴性(流式细胞术);估计的5年总生存率为47%,是老年人群强化化疗既往报告的两倍多;在60-69岁无高危细胞分子特征的患者中5年总生存率为69%,与仅接受化疗方案治疗的年轻患者相似,甚至更好。

 

治疗年轻成人B-ALL的新方法

 

将奥加伊妥珠单抗或贝林妥欧单抗或两者联用作为一线治疗方案也可改善新诊断费城染色体阴性B-ALL年轻成人(18-59岁)的结局,两项单臂研究中初步有前景的数据已强烈表明它们一线使用的获益。一项进行中的研究纳入费城染色体阴性B-ALL年轻成年患者(18-59岁)给予 hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗治疗,贝林妥欧单抗的常规一线使用可减少化疗需求(仅4个周期的hyper-CVAD,而最初hyper-CVAD 方案为8个周期;维持至时间仅为约18个月,而历史治疗方案为3年)。在接受hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗治疗的38例患者中,38例 (100%) 对治疗方案有反应,37例 (97%) 经流式细胞术检测为 MRD 阴性。估计的3年总生存率为81%,与该人群中仅化疗方案的历史预期相比显著更佳。一项随机3期研究验证了该方案的疗效,该研究中30-70岁费城染色体阴性B-ALL患者接受 Berlin-Frankfurt-Munster 样方案,如果达到 MRD 阴性,随机分配接受4个周期的贝林妥欧单抗巩固治疗或不含贝林妥欧单抗的标准巩固化疗;结果联合贝林妥欧单抗显著改善了总生存期(风险比0.42,95%CI 0.24–0.75;p=0.003),目前可作为新的标准治疗。这是一个很大的进步,所有的试验研究者都应该为此受到赞扬,但该研究花了近十年的时间才完成,突出了一个重要问题:当随机研究是推进临床实践的必经之路时,会导致相关的进展非常缓慢。此外该研究导致几项进行中的随机研究对照组面临过时,因为无论 MRD 状态如何,将患者分配至不给予贝林妥欧单抗的治疗组不再符合伦理。

 

hyper-CVAD联合贝林妥欧单抗的2期研究随后进行了修订,增加了奥加伊妥珠单抗旨在进一步加深缓解并改善长期生存。同时接受奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗的24例患者的初步数据令人鼓舞,迄今为止仅报告了1例复发,1年总生存率为100%。作者认为,如果长期随访证实了缓解的持久性,则该方案可作为新诊断费城染色体阴性B-ALL患者的新标准治疗。但如果需要得到随机研究的支持,才能常规将奥加伊妥珠和贝林妥欧单抗整合入一线治疗,那么在大多数急性ALL患者需要等待10年才能够从该策略中获益。

 

免疫化疗方案的现在和未来

 

有研究正在探索改进前述方案,以进一步改善结局。例如,尽管 mini-hyper-CVD 联合奥加伊妥珠单抗和序贯贝林妥欧单抗在老年人中取得了令人鼓舞的结果,但≥70岁患者在缓解期的死亡率仍过高,多是由于感染或随后发生的髓系恶性肿瘤(其机制正在积极探索中)。该研究现已修订,以完全清除≥70岁患者的化疗,并评估奥加伊妥珠单抗和序贯贝林妥欧单抗的无化疗联合治疗。还在复发性或难治性患者和60-69岁的患者中探索了化疗、奥加伊妥珠单抗和序贯贝林妥欧单抗的剂量密集方案,目标是在第一个治疗周期开始时加入这些活性药物(而非序贯给药)。该方法的目的是尽可能快地达到 MRD 阴性(理想情况下水平为1×10–6),从而可能产生更持久的缓解。

 

CD19 CAR T 细胞疗法已获批用于复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病,但它们在一线治疗中是否发挥作用?尽管迄今为止尚无研究报告 CAR T 细胞疗法在急性淋巴细胞白血病中的早期整合,但回顾性研究表明,其用于低负荷、MRD阳性疾病时的结局优于用于明显血液学复发时。tisagenlecleucel 治疗儿童和年轻成人B-ALL患者的一项分析中,41例低负荷疾病(定义为 MRD 阳性或 CNS1 或 CNS2 疾病,或两者)患者中的40例 (98%) 缓解,高于高负荷疾病患者的缓解率;此外在 CAR T 细胞输注时,低负荷或MRD阴性患者接受 tisagenlecleucel 治疗的总生存期也显著优于高负荷患者。总之,这些数据表明 CAR T 细胞作为巩固治疗在形态学缓解中可能发挥作用,包括一线ALL治疗后。尚未解决的研究问题包括:该方案是否应普遍使用或仅限于有高风险疾病特征的患者(例如高危细胞遗传学或突变或持续 MRD 阳性),以及 CAR T 细胞巩固治疗是否可替代异基因 HSCT 用于高危ALL患者。

 

上述策略仅提供了ALL未来治疗的一瞥,这些治疗包括新型 CD3-CD20 双特异性抗体已在部分淋巴瘤中单药治疗似乎具有高效性。如果在B-ALL中具有相似的疗效,它们或可在联合治疗方案中替代利妥昔单抗。贝林妥欧单抗皮下给药制剂可能比连续输注给药更容易、更安全、更有效。此外进行中的研究正在评估与 CD3 结合并靶向两种ALL标志物(CD19和 CD22 或 CD19 和CD20)的三特异性抗体和与CD19、CD20和 CD22 结合的四特异性 T 细胞抗体的开发,以及双重靶点 CD19 和 CD20 或 CD22 的新型 CAR T 细胞。如果这些药物被证明对复发性或难治性B-ALL有效,则需要将其纳入一线治疗方案中。

 

ALL的随机研究与贝叶斯单臂研究

 

乐观的看,目前很可能已经拥有治愈绝大多数成人B-ALL所需的大部分(甚至全部)工具,尤其是当这些药物常规纳入一线治疗时。如前文所述,(大部分)单臂研究的数据强烈表明,一线纳入免疫疗法(例如奥加伊妥珠单抗和序贯贝林妥欧单抗)以及更有效的 BCR-ABL1 TKI 对费城染色体阳性ALL有益。回顾性数据还表明,携带 ABL 类重排的费城染色体阳性样ALL患者中使用 TKI 可能克服该ALL亚型的不良预后。尽管 T 细胞ALL的进展明显较慢,但探索一线使用nelarabine,、维奈克拉或 navitoclax的研究正在进行中;对 T 细胞ALL的研究表明,在一线治疗中加用nelarabine对儿童和成人ALL的某些亚群有益。

 

鉴于急性淋巴细胞白血病的进展速度很快,特别是B-ALL已有多种有效的免疫疗法可用,随机研究实际上可能会减慢研究和创新的速度,在试验数据成熟时其结果可能已经没有意义。尽管设计良好的随机研究仍是产生新科学知识的金标准,但设计和开展大型随机研究(无论是由药物申办者还是通过大型学术联盟)变得越来越官僚主义和具有挑战性。随着投资方数量的增加,预算和合同的复杂性以及研究设计存在分歧的可能性也增加,这两者都可能大大延迟生成有价值的临床数据(在某些情况下,从试验构思到首次报告可能需要10年或更长时间)。因此这种大规模和时间密集的试验可能并非研究某些疾病(如ALL)的最佳选择,因为这些疾病的治疗正在迅速发展,并且超过了设计和实施稳健的随机试验的能力,以确保研究完成时仍具有临床价值。

 

奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗治疗ALL的研究大约在2010年开始,2014年 FDA 批准了贝林妥欧单抗,2017年批准了奥加伊妥珠单抗单药治疗难治性或复发性ALL。2023年大多数白血病医生继续按照批准的适应症使用这些昂贵的药物,但治疗益处远不如一线使用。几项进行中的随机研究正在评估奥加伊妥珠单抗和/和贝林妥欧单抗用于一线治疗,或联合治疗用于复发或难治性患者,但其疗效可能需要数年才能得出明确结论,到那时试验组可能已被(导致该研究结果过时的)新药和治疗调整所取代。

 

研究方法的灵活性将更好地告知并将ALL治疗的下一次迭代纳入创新试验中。因此ALL的研究将受益于转向设计良好、开展良好的使用贝叶斯方法的单臂试验。该方法定义预先规定的临床结局(基于最佳可用标准治疗预期结局的稳健估计),并使用安全性和活性数据的连续监测确保不符合无效或过量毒性的提前停止规则,必要时应根据新的临床数据或变更的科学原理进行及时修改。希望这种方法能够在未来5-10年,而非未来三十到四十年,开发出最佳的ALL方案。如果数据具有足够的前景并基于缓解深度指标(例如基于二代测序的 MRD 评估)且生存期估计值与历史预期相比有利,来自精心设计、创新的单臂研究的数据也可用于为共识指南(例如NCCN指南)提供信息并产生新的标准治疗方案。NCCN认可的几乎所有一线治疗方案均是基于有前景的单臂2期数据,而非随机临床试验,这一事实也强调了此类研究在推进ALL治疗中的重要性。

 

对于ALL和其他肿瘤中新药或适应症的监管批准,FDA在很大程度上倾向于显示总生存期获益的随机研究,但也有根据 MRD 缓解批准新药治疗ALL的先例(即贝林妥欧单抗用于治疗 MRD 阳性B-ALL)。使用更灵敏的 MRD 检测,理论上可将其应用于一线研究(一线中MRD 清除率与生存结局密切相关)。一旦这些新方案(例如在一线治疗中使用奥加伊妥珠单抗、贝林妥欧单抗或其他新药方案)作为临床实践中的新标准治疗被广泛接受,那么在随机3期试验中再去证实这些发现就具有挑战性,原因在于对照组现在已经失效,医生可能认为试验不道德,并且对于许多不希望随机分配至对照组的患者也可能没有吸引力。这些实际考虑强调了在快速发展的领域(如急性淋巴细胞白血病)进行随机研究的挑战,并考虑为什么设计良好的2期研究如此必要。

 

总结

 

过去十年中我们见证了急性淋巴细胞白血病有效治疗的空前发展,但现在面临着优化这些强效治疗(贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗和 CD19 CAR T 细胞疗法)使用的挑战。为了使其获益最大化,理想情况下应将这些药物纳入一线治疗方案中,这也是治愈机会最大的环境。鉴于急性淋巴细胞白血病领域的发现速度很快,贝叶斯临床试验设计方法很可能取得最有影响力的治疗进展,可为临床研究提供了灵活性,并确保正在研究的治疗方案在不断变化的治疗环境中仍有意义。通过使用这种更稳定的方法进行试验设计,该领域有望更快速地确定急性淋巴细胞白血病的最佳一线策略,并最终为所有的患者带来治愈的真正希望。

 

 

 

参考文献

Nicholas J Short, Hagop Kantarjian.Using immunotherapy and novel trial designs to optimise front-line therapy in adult acute lymphoblastic leukaemia: breaking with the traditions of the past.Lancet Haematol . 2023 Mar 29;S2352-3026(23)00064-9.

 

 

 


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