【Cancer】移植前MRD阳性是MDS-EB生存差的独立预测因素

时间:2023-04-17 11:16:53   热度:37.1℃   作者:网络

 

MDS-EB

对于骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多(myelodysplastic syndromes with excess blasts,MDS-EB)患者,异基因造血干细胞移植 (allo‐HSCT) 是唯一可能治愈及长期生存的方案,近年来allo‐HSCT进展明显,但移植后复发仍是一个重要问题,晚期MDS患者3年累积复发率为23%~43%,而多因素分析发现原始细胞比例是复发的显著预测因子。allo‐HSCT后复发患者的治疗选择有限,因此减少和预防复发可最终改善MDS‐EB患者的长期生存。

 

移植前原始细胞比例是影响allo‐HSCT后MDS‐EB患者长期生存的重要因素,但移植前骨髓 (BM) 中原始细胞比例的获益仍存在争议,因此很难确定 MDS-EB 患者异基因HSCT 的最佳时间点。对于移植前 BM 中有原始细胞的患者,在一项研究中观察到超过10%和低于10%组之间的长期生存率存在显著差异。此外,一个国际专家小组提出对原始细胞低于10%的MDS‐EB患者进行直接allo‐HSCT。一些研究显示完全缓解 (CR) 患者与非 CR 患者之间未观察到差异,但其他研究表明达到 CR 的患者具有更长的生存期;此外几项META分析表明,移植前达到 CR 与MDS‐EB患者的无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 延长相关。原始细胞计数是预测 DFS 的最重要独立参数。因此MDS‐EB患者移植前达到 CR 对长期生存至关重要。

 

微小残留病 (MRD) 是急性白血病患者生存的重要预后因素。根据2022年NCCN的MDS指南,应通过流式细胞术 (FCM) 对 MDS 进行初步评估,但 FCM-MRD 在治疗后MDS‐EB患者中的作用尚不清楚,有研究认为MRD阳性预示这移植后MDS‐EB患者复发率更高,而移植前 MRD 状态在MDS‐EB患者生存中的作用尚不清楚。

 

因此,罗依教授(浙江大学医学院附属第一医院)、张曦教授(陆军军医大学新桥医院)、张诚教授(陆军军医大学新桥医院)等开展了一项多中心、回顾性队列研究,探索了移植前 MRD 状态与MDS‐EB患者长期生存之间的关系。结果表明移植前MRD阴性预示着DFS和OS更高,并且是MDS‐EB患者长期生存的独立预后风险因素。研究结果近日发表于《Cancer》,第一作者为马影影医生(陆军军医大学新桥医院)、卫泽良博士(陆军军医大学军事预防医学系军队卫生统计学教研室)和徐雅靖教授(中南大学湘雅医院)。

 

研究结果

该研究为多中心、回顾性队列研究,纳入2005年03月05日至2020年11月08日期间,根据2008年世WHO分类新诊断为MDS‐EB并在化疗后接受allo‐HSCT的成人患者,患者来自中国8个国家研究组。通过 FCM 评估 CR 患者移植前 BM 的 MRD 水平,2018年前检测限为<0.05%,2018年以来为<0.01%。

 

治疗前特征和缓解情况

 

220例患者入组研究,其中198例纳入分析,不合格原因为移植前进展为急性白血病 (n=9) 和数据质量差 (n=13)(图1)。

 

 

中位随访16个月,中位年龄为41岁,58%的患者为男性。在198例接受allo‐HSCT且数据完整的MDS‐EB患者中,121例患者 (61.1%) 获得CR;排除18例无MRD结果的患者,移植前 MRD <5×104(MRD阴性)的患者比例为34.9%。具有 MRD 结果的 CR 患者的主要患者特征见表1。

 

 

整个人群的DFS、OS和复发情况

 

198例接受allo‐HSCT的患者3年 DFS 率为70.1%(图2A)。

 

 

单变量分析显示,性别、MRD状态和预处理方案(半相合或相合)显著影响DFS(p<0.05)。为了更好地验证相关性,作者在多变量分析中纳入了p<0.1的指标(包括性别、MRD状态、预处理方案、供者年龄和急性移植物抗宿主病 (aGVHD) ),结果显示预处理方案(p=0.01;比值比 [OR]=0.36;95%CI,0.17–0.79)是保护因素,而 MRD 状态(p=0.02;OR=4.17;95%CI,1.31-13.28)和aGVHD(P=0.045;OR=2.23;95%CI,1.11-4.88)是 DFS 的风险因素(表2),性别(p=0.097)和供者年龄(p=0.806)对 DFS 无明显影响。

 

 

198例接受allo‐HSCT的患者中3年 OS 率为72.9%(图2B)。单因素分析显示,移植后 MRD 状态、预处理方案、性别和 aGVHD 对 OS 有统计学显著影响。同样在多变量分析中纳入了p<0.1的指标,结果与 DFS 分析相似:MRD 状态(p=0.015;OR=5.16;95%CI,1.38–19.22)、预处理方案(p=0.006;OR=0.31;95%CI,0.14–0.71)和aGVHD(p=0.006;OR=3.23;95%CI,1.41-7.40)显著影响OS,而性别对 OS 无显著影响。值得注意的是,MRD状态和aGVHD 是风险因素,而预处理方案是保护因素(表3)。

 

 

25例患者在移植后复发,3年累积复发率为14.8%(图2C)。在单变量分析中,MRD 状态、性别、预处理方案和慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 与较高的复发率呈正相关(p<0.05)。在多变量分析中,MRD状态是复发的唯一显著预测因素(p=0.07;OR=6.49;95%CI,0.85-49.84)。该结果可能归因于统计学偏倚,因为 MRD 阴性组中仅1例患者复发(表4)。

 

 

CR患者的DFS、OS和复发情况

 

121例达到 CR 的患者中18例患者因缺乏 MRD 检查而排除,103例患者纳入最终分析。36例患者为 MRD 阴性(MRD阴性组),67例患者为 MRD 阳性(MRD阳性组)。CR 患者的3年 DFS 和 OS 概率分别为72.2%和74.8%(图3A,B)。

 

 

MRD 阴性组和 MRD 阳性组患者的3年 DFS 率分别为85.6%和73.9%(p=0.045)(图4A)。在单变量分析中,FISH、MRD状态、预处理方案和 cGVHD 显著影响DFS(p<0.05),但在多变量分析中,MRD状态(p=0.049;OR=3.32;95%CI,1.01-10.40)是影响 DFS 的唯一风险因素(表2)。

 

 

MRD 阴性和 MRD 阳性组患者的3年 OS 率分别为91.3%和70.8%(p=0.035)(图4B)。在单变量分析中,MRD状态、FISH和 cGVHD 均影响OS(p<0.05),而多变量分析结果显示MRD状态(p=0.015;OR=5.19;95%CI,1.38-19.49)是影响 OS 的唯一风险因素(表3)。

 

CR 患者中11例allo‐HSCT后复发,但在单变量和多变量分析中各变量无显著差异。MRD阴性和 MRD 阳性组患者的3年累积复发率分别为3.4%和16.0% (p=0.12)(图4C)。

总结

 移植前骨髓原始细胞的比例显著影响MDS‐EB患者的结局,达到 CR 的患者的 DFS 和 OS 优于非 CR 患者,但移植前 MRD 状态是否影响长期结局仍不清楚。在本研究中作者分别回顾性分析了整个患者人群和 CR 患者,并验证了 MRD 状态与3年DFS、OS和复发相关,移植前 MRD 阴性的MDS‐EB患者具有更好的长期生存率。这是第一项显示移植前 MRD 清除率差是长期生存的独立预后风险因素的研究,仍需进行前瞻性多中心随机对照临床研究,以确定MDS‐EB患者移植前 MRD 状态的作用。

 

参考文献

Ying-Ying Ma, Ze-Liang Wei, Ya-Jing Xu ,et al. Poor pretransplantation minimal residual disease clearance as an independent prognostic risk factor for survival in myelodysplastic syndrome with excess blasts: A multicenter, retrospective cohort study.Cancer . 2023 Mar 23. doi: 10.1002/cncr.34762.