T细胞疫苗是一种针对特定疾病的免疫治疗方法，其中T细胞被利用来识别和摧毁病原体，如病毒、癌细胞等。与传统疫苗不同，T细胞疫苗并不直接诱导体液免疫反应，而是通过激活机体细胞免疫应答，诱导体内的T细胞对病原体提供持久的保护。

相比于传统疫苗，T细胞疫苗的一个优点是其能够针对变异的病原体，而不需要时刻更新疫苗。因为，T细胞主要识别病原体内的特定蛋白碎片，即表位，而不仅仅是病原体外表的标志性结构。因此，T细胞疫苗可以诱导T细胞对病原体的多个表位产生免疫反应，从而提供广泛的保护，对抗变异的病原体。

近日，研究人员使用人工智能开发出了一种T细胞疫苗，该疫苗在小鼠中表现出对COVID-19的有效性，可能为不断出现的变体提供长期免疫力。疫苗使用RAVEN（Rapidly Adaptive Viral rEspoNse，快速自适应病毒反应）平台开发，这一平台也可用于开发改进季节性病毒疾病如流感的疫苗。

来自宾夕法尼亚州立大学和Evaxion生物技术公司研究人员对T细胞疫苗在小鼠中对SARS-CoV-2的有效性进行了测试。结果显示接种疫苗的小鼠中有87.5%存活率，而对照组只有1只小鼠存活（12.5%）。此外，所有接种疫苗存活的小鼠在面临致死量的SARS-CoV-2压力后的两周内清除了病毒。研究结果以“DNA immunization with in silico predicted T-cell epitopes protects against lethal SARS-CoV-2 infection in K18-hACE2 mice”为题最近发表在Frontiers in Immunology。

图1 研究成果（图源：[1]）

研究人员将计算机设计出的多表位构建体（polyepitope construct）克隆到DNA质粒中，并与趋化因子CCL19融合。融合后的新序列可以编码融合蛋白，该蛋白可以趋化抗原呈递细胞的靶向和募集，从而产生疫苗。细胞因子染色的结果表明，接种疫苗的小鼠的脾细胞内发生了T细胞反应。

接种疫苗和对照组的小鼠在感染病毒后均出现了各种临床症状，包括体重减轻和眼部感染等，但对照组的小鼠症状更为严重。不过，接种疫苗小鼠的身上并未发现针对病毒RBD（受体结合域）的IgG免疫球蛋白抗体，即疫苗对小鼠的保护完全是由T细胞介导的。

宾州州立大学兽医和生物医学副教授Girish Kirimanjeswara表示：“这项研究首次在活生物体内显示了AI设计的T细胞疫苗对严重COVID-19的保护作用。疫苗在预防小鼠严重 COVID-19 方面非常有效，之后按比例缩放剂量在人体中进行测试也很容易。这项研究还为潜在的快速设计新型 T 细胞疫苗铺平了道路，以对抗流感等新兴和季节性病毒性疾病。”

Kirimanjeswara称，虽然当前的mRNA疫苗表现良好，但由于SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白面临着巨大的进化压力，很容易产生突变形成新的病毒株。“这意味着疫苗制造商将不得不继续针对新的病毒株开发疫苗，而人们也必须再次接种新的疫苗。”Kirimanjeswara说。而Evaxion生物技术团队这次开发的T细胞疫苗则不同，没有针对不断变异的刺突蛋白，而是设计了一种包含SARS-CoV-2各种蛋白质的17个表位的疫苗。这些表位能够诱发广泛的T细胞免疫应答，确保也能持续覆盖之后的毒株。Kirimanjeswara说：“病毒如果想要逃避这种T细胞介导的免疫应答，必须发生大量的突变，这是疫苗的一项优势。另一项优势是T细胞介导的免疫力通常较为持久，因此不需要反复接种疫苗。”

Kirimanjeswara补充说：“由于T细胞疫苗可以针对不同蛋白的多个表位，因此很容易实现更广的覆盖面。”之前，由于新冠疫情的骤然爆发，疫苗制造商们选择开发抗体疫苗以应对紧迫的需求。而现在，迫切性已经过去，制造T细胞疫苗虽然比抗体疫苗需要更长的时间和更高的难度，但基于其更好、更持久的效果，第二代基于T细胞的疫苗将成为主流。

研究的共同作者、Evaxion Biotech项目总监Anders Bundgaard Sørensen称，其他生物技术公司也在开发基于T细胞的疫苗，但该团队的疫苗依托RAVEN平台，使用了多种类型的人工智能来预测疫苗的理想靶点。Sørensen指出，该平台还可以用于开发更好的流感疫苗。

“通常，为季节性流感设计的疫苗只能有30-40%的效果，所以很多人最终还是会生病，”Sørensen说。“随着世界变得越来越紧密，这个问题将变得越来越严重。我们的平台使用人工智能来更好地提前预测需求。”

Sørensen补充说，与Kirimanjeswara和他在宾夕法尼亚州立大学的同事合作使得公司受益匪浅，Kirimanjeswara团队在传染病动物模型方面具有深厚的专业知识，宾夕法尼亚州立大学还设有BSL-3实验室，能够安全地研究SARS-CoV-2病毒。Sørensen说：“我们的成果证明了产学合作的力量。”

参考资料：

[1]Gry Persson, Katherine H. Restori, Julie Hincheli Emdrup, et al. DNA immunization with in silico predicted T-cell epitopes protects against lethal SARS-CoV-2 infection in K18-hACE2 mice, 11 April 2023, Frontiers in Immunology. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1166546

[2]https://scitechdaily.com/new-ai-generated-t-cell-vaccine-showcases-long-lasting-immunity-against-covid-19/