罗特西普MEDALIST研究

骨髓增生异常综合征 (MDS) 是以无效造血为特征的造血干细胞疾病，通常可导致贫血。较低危MDS(LR-MDS) 治疗的主要目标是管理贫血、改善或维持生活质量 (QoL) 和延缓疾病进展为较高危MDS(HR-MDS) 和急性髓性白血病 (AML)。LR-MDS 的慢性贫血与死亡率和发病率增加相关。

常规红细胞 (RBC) 输注用于管理 LR-MDS 相关贫血，但与较差的 QoL 和费用较高相关；此外长期 RBC 输注可导致铁超负荷。红细胞生成刺激剂 (ESA)是治疗血清促红细胞生成素 (EPO) 水平≤500U/L且输血负荷较低的 LR-MDS 患者贫血的一线疗法。然而ESA的中位缓解持续时间为6-19个月，>67%的 LR-MDS 患者对 ESA 难治或在暴露后发生难治。

罗特西普是一种红细胞成熟剂，在其2020年新格兰医学杂志发表的双盲、安慰剂对照、3期MEDALIST研究中，纳入输血依赖、ESA难治/不耐受的低危MDS伴环形铁粒幼红细胞（RS）阳性，患者以2:1的比例随机接受罗特西普（1.0mg/kg至1.75mg/kg）或安慰剂皮下给药，每3周一次。主要终点为第1-24周期间摆脱红细胞输注8周（RBC-TI≥8周）。结果证实罗特西普可降低输血依赖性较低危MDS伴环形铁粒幼红细胞患者的贫血严重程度。

《Leukemia》近日报道了MEDALIST研究2年额外随访的安全性和疗效数据以及对 OS 的伴随影响。

研究结果

该研究共纳入229例患者，其中罗特西普组153例，安慰剂组76例。患者基线特征如下。

罗特西普组中位随访39.9个月（vs.安慰剂组38.4个月），中位治疗持续时间为11.70个月（vs.安慰剂组5.52个月；图1A）。

在整个治疗期间，罗特西普组153例患者中74例 (48.4%) 和安慰剂组76例中12例 (15.8%) 出现RBCTI≥8周（p<0.0001；图1B）；，对于研究期间任何时间的患者，所有 RBC-TI≥8周缓解阶段累积持续时间的Kaplan–Meier估计值（即使不连续），罗特西普组为80.71周，安慰剂组为21.00周（风险比 [HR]=0.468；p=0.073；图1C）。罗特西普组和安慰剂组分别有48例 (31.4%) 和6例 (7.9%) 出现RBC-TI≥16周(p<0.0001)（图1B）。总体而言，罗特西普组和安慰剂组分别有64例 (41.8%)和3例 (3.9%)患者在没有任何 RBC 输注的情况下出现血红蛋白 (Hb) 平均增长≥1.5g/dL（p<0.0001；图1B）。

两组进展为 HR-MDS 和 AML 的总体发生率均较低：罗特西普组153例患者中的9例 (5.9%) 和安慰剂组76例患者中的3例 (3.9%) 进展为HR-MDS，分别有4例 (2.6%) 和3例 (3.9%) 分别进展为AML。接受罗特西普和安慰剂治疗的患者经随访时间校正的进展为 HR-MDS 的发生率/100人年分别为2.22和1.55，进展为 AML 的患者分别为0.97和1.52。接受罗特西普治疗并进展为 AML 的患者均未进展为HR-MDS，而接受安慰剂治疗的1例患者同时进展为 HR-MDS 和AML。

末次随访时罗特西普组153例患者中有106例 (69.3%) 存活，安慰剂组76例患者中有52例 (68.4%) 存活（图2A）；中位OS均未达到。第1-24周期间对罗特西普的应答与 OS 延长相关。在接受罗特西普治疗后出现RBC-TI≥8周的58例患者中有47例 (81.0%) 存活，而未反应的95例患者中有59例 (62.1%) 存活（图2A）；中位 OS 持续时间分别为未达到和46.1个月（HR=0.32；P=0.0003；图2B）。罗特西普组出现RBC-TI≥16周的29例患者中25例 (86.2%) 存活，而未反应的124例患者中有81例 (65.3%) 存活（图2A）；中位 OS 持续时间分别为未达到和46.1个月（HR=0.26；p=0.0038；图2C）。罗特西普组在没有 RBC 输注的情况下平均 Hb 增长≥1.5g/dL的47例患者中有40例 (85.1%) 存活，而未反应的106例患者中为66例 (62.3%) （图2A）；中位 OS 持续时间分别为未达到和46.0个月（HR=0.26；p=0.0005；图2D）。

讨论&总结

本文报告了MEDALIST研究中的患者在2年内继续从罗特西普长期治疗中获益，中位随访时间为39.9个月（vs.安慰剂组为38.4个月），而2022年BLOOD报告的罗特西普长期临床获益为随访26.4个月（vs.安慰剂组为26.1个月）。与2020年新英格兰杂志报道的 MEDALIST 研究前24周相比，继续罗特西普治疗的患者长期出现RBC-TI≥8周 (48% vs. 38%) 和RBC-TI≥16周 (31% vs. 19%) 的比例更高。在MEDALIST 主要分析中，RBC-TI≥8周缓解的中位最长持续时间为30.6周。当前分析中罗特西普治疗的 RBC-TI 应答的中位累积持续时间为80.7周，与2021年ASH大会的结果一致，即79%的 MEDALIST 主要终点应答者经历了多个单独的RBC-TI≥8周的应答期。总之，这些数据表明，在前24周评估期后，患者可继续从罗特西普中获益。

MEDALIST 研究的效力不足以进行 OS 分析，然而该长期分析显示，虽然罗特西普组和安慰剂组的中位 OS 持续时间相似，但达到缓解（RBC-TI≥8周、RBC-TI≥16周或第1-24周期间平均 Hb 升高≥1.5 g/dL）与 OS 延长相关。

据报道1/4至1/3的 LR-MDS 会进展为AML。在MEDALIST 初步分析中，4例 (1.7%) 患者进展为AML（包括罗特西普组3例[2.0%]），每组各1例患者进展为HR-MDS。在当前分析中，AML进展率同样较低，罗特西普组4例 (2.6%) 患者和安慰剂组3例 (3.9%) 患者进展为AML。值得注意的是，与安慰剂组相比，罗特西普组患者从原始 MDS 诊断至 AML 进展的中位时间更长（61.70 vs. 32.69个月）；HR-MDS 进展率也较低，罗特西普组9例 (5.9%)患者和安慰剂组3例 (3.9%)患者进展为HR-MDS。当前分析中未发现与罗特西普长期给药相关的新安全性问题。

总之，罗特西普长期治疗 RS 阳性 LR-MDS 患者可为输血依赖性贫血提供持续的临床获益，具有可预测的安全性特征；对于ESA 不耐受/难治性 RS 阳性 LR-MDS 患者，RBC-TI≥8周、RBC-TI≥16周和/或在治疗的前24周内Hb 增长≥1.5 g/dL与OS 改善相关。

参考文献

1.Fenaux P,et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes.N Engl J Med . 2020 Jan 9;382(2):140-151. doi: 10.1056/NEJMoa1908892.

2.Platzbecker U, et al.Long-term utilization and benefit of luspatercept in transfusiondependent, erythropoiesis-stimulating agent-refractory or -intolerant patients with lower-risk myelodysplastic syndromes with ring sideroblasts.Leukemia . 2023 Sep 26. doi: 10.1038/s41375-023-02031-7.