在阿尔茨海默病中，大脑的变化可以在症状出现前几年就开始^1，2

在阿尔茨海默病(AD)的临床症状出现之前20年，人们认为已经发生了病理生理变化--包括淀粉样蛋白和tau的异常堆积。^2,9

有两个神经病理特征定义了AD-淀粉样斑块(由聚集的淀粉样β蛋白组成)和神经纤维缠结(在神经元内形成，由异常磷酸化的tau或过度磷酸化的tau组成). ^2,3

 

淀粉样蛋白：临床症状出现前长达20年 ³

许多专家认为，阿尔茨海默病的首要病理生理变化之一是大脑中淀粉样β蛋白以淀粉样斑块的形式异常堆积。^2-6

淀粉样β蛋白的产生和清除之间的失衡被认为是导致其在AD中积累的原因。这种不平衡和随后的堆积形成淀粉样斑块，这可能是疾病的启动因素。^5，7，8

Tau：在临床症状出现之前长达10至15年 ⁹

淀粉样蛋白的积累之后是过度磷酸化的tau的积累，在临床症状出现之前长达10到15年。这种异常形式的tau失去了与微管结合的能力，导致神经原纤维缠结的形成，这是被认为与认知相关的AD的生物标志物。Tau的这种渐进性扩散先于神经退化，最终伴随着认知能力的下降 ^2，9-11

显著的神经变性：临床症状出现时

突触丢失和神经元死亡可能是由于淀粉样蛋白和tau蛋白的异常堆积导致的，最终导致认知障碍的临床症状，最终导致痴呆。^2,4,5,12

阿尔茨海默病关键生物标志物改变序列的假说模型 ⁶

 

Data from Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013;12(2):207-216

Aβ=淀粉样β蛋白；mCI=轻度认知障碍。

引用：

1. Mattsson-Carlgren N, Andersson E, Janelidze S, et al. Aβ deposition is associated with increases in soluble and phosphorylated tau that precede a positive Tau PET in Alzheimer’s disease. Sci Adv. 2020;6(16):1-13.
2. Aisen PS, Cummings J, Jack CR Jr, et al. On the path to 2025: understanding the Alzheimer’s disease continuum. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):60.
3. McDade E, Bednar M, Brashear HR, et al. The pathway to secondary prevention of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2020;6(1):1-9.
4. Chen GF, Xu TH, Yan Y, et al. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin. 2017;38(9):1205-1235.
5. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595-608.
6. Jack CR Jr, Knopman DS, Jagust WJ, et al. Tracking pathophysiological processes in Alzheimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol. 2013;12(2):207-216.
7. Mawuenyega KG, Sigurdson W, Ovod V, et al. Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease. Science. 2010;330(6012):1774.
8. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2010;362(4):329-344.
9. Porsteinsson AP, Isaacson RS, Knox S, Sabbagh MN, Rubino I. Diagnosis of early Alzheimer’s disease: clinical practice in 2021. J Prev Alzheimers Dis. 2021;3(8):371-386.
10. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TL, et al; Dominantly Inherited Alzheimer Network. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012;367(9):795-804.
11. Tosun D, Landau S, Aisen PS, et al. Association between tau deposition and antecedent amyloid-β accumulation rates in normal and early symptomatic individuals. Brain. 2017;140(5):1499-1512.
12. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562.