多发性骨髓瘤的早期复发

多发性骨髓瘤（MM）目前仍不可治愈，缓解持续时间是重要的预后因素。前期多项研究表明MM患者治疗后若出现早期复发（ER）则预示极差的生存结局。但是在MM中早期复发的定义在不同研究之间并不统一，且目前尚不明确MM早期复发与静态风险分层之间的关系，关于如何有机整合动态危险因素（ER）至危险分层体系这一问题同样未得到解决。

2023年10月17日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授、邹德慧教授、邱录贵教授团队在《Cancer》期刊在线发布了题为“Early relapse within 18 months (ER18) is a powerful dynamic predictor for prognosis and could revise static risk distribution in multiple myeloma”的文章¹。该研究基于中国血液疾病国家纵向队列研究（NCT04645199），确定多发性骨髓瘤早期复发的关键时间节点，并描绘了早期复发与静态危险分层的联系，并整合动态危险因素构建了多时间点风险分层模型。

研究结果

该研究共纳入了从2013年1月至2019年12月就诊于中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心629例接受系统规范治疗的NDMM患者。研究者首先对所有MM早期复发相关的研究进行了总结分析（表1）。确定了3个最常应用于定义ER的时间点：ER12，初次治疗后12个月内发生的早期复发；ER18，初次治疗后18个月内或干细胞移植后12个月内发生的早期复发；ER24，初次治疗后24个月内发生的早期复发。

随后研究者分别评估了上述不同ER定义在识别动态风险方面的适用性、合理性和区分能力，以确定早期复发关键时间节点（图1A）。研究者在NCIHE队列中分别评估了ER12/18/24的预后价值，在各种治疗后都能有效预测患者的死亡风险。然而，ER18（19.4%）比例相较于另外两个时间点（ER12: 10.3%; ER24: 28.0%）更合理且符合临床认知（图1B）。同时研究者队列中MM患者复发的高峰出现在初始治疗后的12到18个月之间（图1C）。另一方面，MM患者从诊断到接受ASCT的中位时间为6.6个月，而所有在ASCT后12个月内复发的患者均可被纳入ER18人群。根据上述发现，研究认为 ER18可有效地平衡对于是否进行ASCT的患者的ER定义差异，同时可满足动态风险预测因素的要求。

研究者将ER18组与对照组进行基线特征比较，发现ER18组的患者男性比例较高（P=0.02），较易合并血细胞减少（贫血，P<0.001；血小板减少，P=0.004），传统高危因素发生率更高：LDH升高（P=0.040），EMD-E（P=0.005），t(14;16)（P=0.001），1q21+（P=0.007），以及HRCAs（P=0.014）。同时，ER18组患者可见更高比例的ISS分期III和RISS分期III（P<0.001）。

如预期一致，ER18组的患者死亡风险更高，且较对照组OS明显缩短（28.9月 vs. 85.6月；P<0.001；图2A）。考虑到ER18队列是通过时间依赖性终点来定义，因此研究者进一步比较了不同组之间的其它生存指标，在里程碑分析中可观察到类似的结果（OS：22.6月vs. 67.6个月；P<0.001；图2C），同样ER18组复发后生存同样明显劣于对照组（OS：17.5月 vs. 34.2月；P=0.001；图2D）。此外，ER18人群的adjusted OS为17.5月，亦明显短于对照组（67.6月；P<0.001；图2B）。多因素分析结果显示，与ISS III分期、LDH升高和HRCAs相比，ER18其预测死亡风险最高（HR：4.467，95%CI：3.012-6.625，P<0.001；图2E）。这些结果表明， ER18对NDMM患者的生存起着至关重要的作用。

鉴于静态风险因素（ISS III、LDH升高或HRCAs）和动态预测因子（ER18）的预后价值，研究者进一步将描述它们之间的相关性。基于不同风险模式对患者的重新分配如图3A所示。共有367名（67.0%）患者至少表现出一项静态高风险特征：那些具有ISS III分期、LDH升高和HRCAs的患者被分类为基线高风险（BHR）组；其中86名（23.4%）患者经历了ER18事件，被定义为混合高风险（MHR）人群，其余患者被分类为静态高风险（SHR）。在没有基线高风险特征的患者中，21名（11.6%）患者出现ER18，被定义为功能性高风险（FHR）。如预期的那样，MHR人群的中位生存期最短，仅25.9个月（P<0.001）。值得注意的是，与SHR患者相比，FHR患者的生存率相似（OS：未达到 vs. 71.4个月；P=0.235；图3B），这表明持续缓解的缺乏可能类似于静态高风险因素导致不良预后。研究者发现随着诊断时R-ISS分期的恶化，ER18发生率随之增加（图3C），即使R-ISS I/II期患者也可能出现ER18。这些发现强调了不同R-ISS分期患者之间的预后异质性，并突显了仅仅依靠诊断时进行单一静态风险分层的局限性。

为了解决这一问题，研究者构建了一个第二节点的预测模型，该模型整合了ER18以补充R-ISS模型，并使个性化治疗贯穿整个治疗过程成为可能。Cox分析显示了ER18在R-ISS分期背景下仍与预后显著相关（P<0.001；图3D）。因此，根据不同亚组患者类似的预后重新将患者分为4个具有不同死亡风险的组（图3E）。第二节点模型在生存预后风险分层方面表现出色，呈现0.726的一致性指数（95%CI，0.685-0.767）。重要的是，动态整合模型能够在R-ISS III期队列中识别一个新的超高风险亚组（36/107，33.6%），其中位OS仅为20.7个月。同样，在R-ISS I期患者中划定了一个独立的低风险队列，其特点是持续缓解超过18个月，导致了极其满意的生存结果（中位OS：未达到）。依据该第二节点风险模型，有望克服静态R-ISS分期的预测生存异质性，可有效指导维持治疗或首次复发后的治疗选择。有助于个体化系统治疗：对于定义为超高危患者应作为免疫疗法（如CAR-T或双特异性抗体）临床试验的候选人；而对定义为低危患者，可考虑降低治疗强度或暂停维持治疗。

总结

总而言之，在这项研究中，研究者证实初始治疗后18个月内出现早期复发（ER18）是定义MM动态高危的最佳时间点，可独立有效预测MM患者不良预后。同时研究者描述了MM风险分层的动态演变模式，并将ER18与R-ISS分期有机整合构建了全新的动态风险预测模型，可有效改善MM当前静态危险分层体系，有助于实现MM个体化风险分层全程诊疗。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚主任医师、邹德慧主任医师和邱录贵主任医师为通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士研究生严文强为第一作者。该项目获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家自然科学基金等基金的支持。

参考文献

1.Yan W, Xu J, Fan H, et al. Early relapse within 18 months (ER18) is a powerful dynamic predictor for prognosis and could revise static risk distribution in multiple myeloma. Cancer. n/a(n/a)doi:https://doi.org/10.1002/cncr.35056