2023年10月11日，美国食品药品管理局（FDA）批准BRAF抑制剂康奈非尼联合MEK抑制剂比美替尼用于治疗经FDA批准的测试检测为BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

在非小细胞肺癌中，BRAF基因突变率为1.5%~3.5%；BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变。研究表明，BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者对BRAF抑制剂和MEK抑制剂较为敏感，或能从BRAF抑制剂联合MEK抑制剂中获益。

2022年3月25日，BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌患者。这是我国首个批准针对BRAF V600突变阳性转移性非小细胞肺癌的双靶向联合治疗药物。

康奈非尼和比美替尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用这两种药物相比，康奈非尼和比美替尼联合用药在体外抗BRAF突变阳性细胞系的增殖活性更强。

商品名：Braftovi

通用名：encorafenib（康奈非尼）

靶点：BRAF

厂家：Array BioPharma

美国首次获批：2018年6月

中国首次获批：尚未获批

获批适应症：黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌

规格：75mg*180粒/盒（每盒含2瓶）

推荐剂量：每次450mg，每日一次，联合比美替尼每次45mg，每日两次，直到疾病恶化或出现不可接受的毒性。

储存条件：保存在20°C~25°C

商品名：Mektovi

通用名：binimetinib（比美替尼）

靶点：MEK

厂家：Array BioPharma

美国首次获批：2018年6月

中国首次获批：尚未获批

获批适应症：黑色素瘤、非小细胞肺癌

规格：15mg×180片/瓶

推荐剂量：每次45mg，每日两次，间隔约12小时，联合康奈非尼每次450mg，每日一次，随餐或不随餐服用；对于中度或重度肝功能损害患者，建议每次30mg，每日两次。

储存条件：保存在20°C~25°C

临床数据

此次监管机构的决定是基于II期PHAROS试验（NCT03915951）的研究结果。该试验的疗效人群包括59例初治患者和39例既往治疗患者。入组患者的中位年龄为70岁，53%为女性；73%的患者ECOG评分为1；97%的患者为腺癌。全部患者患有转移性疾病，8%在基线时有脑转移。

试验的关键疗效结果指标包括RECIST v1.1标准的客观缓解率（ORR）和独立审查委员会评估的缓解持续时间（DOR）。

根据RECIST v1.1标准，在初治患者（n=59）中，康奈非尼联合比美替尼方案的客观缓解率（ORR）为75%（95%，置信区间：62%~85%），其中完全缓解率（CR）为15%，部分缓解率（PR）为59%。此外，中位缓解持续时间（DOR）无法评估（NE）；75%的患者有至少6个月的DOR率，59%的患者有至少12个月的DOR。

在既往接受过治疗的患者（n=39）中，康奈非尼联合比美替尼方案的ORR为46%（95%，置信区间：30%~63%），其中CR率为10%，PR率为36%。此外，中位DOR为16.7个月，分别有67%和33%的患者经历了持续至少6个月或12个月的DOR。

图注：康奈非尼联合比美替尼治疗BRAF V600E突变肺癌的临床数据

不良反应

在该试验中，最常见的任何级别不良反应包括：疲劳（61%）、恶心（58%）、腹泻（52%）、肌肉骨骼疼痛（48%）、呕吐（37%）、腹痛（32%）、视力障碍（29%）、便秘（27%）、呼吸困难（27%）、皮疹（27%）、咳嗽（26%）。

最常见的3/4级不良反应包括：疲劳（8%）、呼吸困难（8%）、腹泻（7%）、肌肉骨骼疼痛（4.1%）、恶心（3.1%）、皮疹（3.1%）、呕吐（1%）、腹痛（1%）、视力障碍（2%）。

在接受康奈非尼联合比美替尼治疗的38%的患者中观察到严重的不良反应，包括出血（6%）、腹泻（4.1%）、贫血（3.1%）、呼吸困难（3.1%）、肺炎（3.1%）、心律失常（2%）、装置相关感染（2%）、水肿（2%）、心肌梗死（2%）、胸腔积液（2%）。

小结

该试验结果表明，康奈非尼联合比美替尼的组合疗法在初治和既往接受过治疗的BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者中均显示出抗肿瘤活性。而此次的获批为这类非小细胞肺癌患者带来了一种新的治疗选择。

参考来源：

https://www.braftovimektovi.com

https://www.fda.gov

https://www.accessdata.fda.gov

https://www.onclive.com