转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种威胁生命的常染色体显性遗传病，主要由编码转甲状腺素蛋白（一种甲状腺素和维生素A转运蛋白）的TTR基因中的单点序列变异引起。在转甲状腺素蛋白淀粉样变性中，异常转甲状腺素蛋白错误折叠并聚集，形成外周和自主神经以及其他主要器官（如心脏、胃肠道、肾脏、眼睛）中的淀粉样沉积物，导致进行性功能障碍，生活质量下降。患者会经历全身神经持续衰弱损伤，导致运动功能渐进性丧失，如行走。

由于该病表现缺乏特异性、既往缺乏无创性确诊手段和有效治疗药物，导致临床上对该病认识不足、误诊率高、诊断延迟。随着无创诊断技术的发展和有效治疗药物的问世，使得该病的诊断和治疗成为可能。结合ATTR可能的发病机制，目前药物开发的策略包括：稳定TTR蛋白四聚体结构、修复突变或减少突变蛋白的生成、去除异常折叠的TTR蛋白。

Eplontersen是一种反义寡核苷酸，它与三聚N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体结合，是一种配体偶联反义药物，可减少转甲状腺素蛋白的产生。

国外研究团队进行了一项NEURO-TTRansform研究，这是一项全球性、开放标签、随机试验，旨在评估Eplontersen治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病患者的疗效和安全性。该试验招募了168名患有转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病1期或2期的成年患者，并与外部安慰剂组进行比较。

主要疗效终点是转甲状腺素蛋白浓度相对于基线的变化、改良神经病变损伤评分+7 (mNIS+7) (评分范围为–22.3至346.3；分数越高说明功能越差)以及Norfold糖尿病型神经病变生活质量问卷(评分范围，-4至136；分数越高说明生活质量越差)。

在144名接受Eplontersen治疗的患者中(平均年龄，53.0岁；69%为男性)，136例(94.4%)完成了第66周随访；在60名安慰剂患者中(平均年龄，59.5岁；68%为男性)，52人(86.7%)完成了第66周随访。在第65周时，转甲状腺素蛋白校正平百分比均减少，Eplontersen组为81.7%，安慰剂组为11.2%(差异为70.4% [95% CI为75.2%至65.7%]；P<0.001)。

改良神经病变损伤评分+7 (mNIS+7) ，从基线到第66周的校正后平均变化，Eplontersen组比安慰剂组更低(更好)(0.3比25.1；差值-24.8 [95%置信区间31.0至18.6；P< 0.001)和Norfold糖尿病型神经病变生活质量问卷(-5.5比14.2；差值为19.7[95%置信区间为-25.6至-13.8]；P<0.001)。

到第66周时，导致研究药物停用的不良事件在Eplontersen组中发生6例(4%)，而在安慰剂组中发生2例(3%)。到第66周，Eplontersen组有2例死亡，符合已知的疾病相关后遗症(心律失常；脑出血)，安慰剂组没有死亡。

在遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病患者中，与历史安慰剂组相比，Eplontersen治疗组表现出显著降低的转甲状腺素蛋白浓度、较少的神经病损害和较好的生活质量变化。

 

参考文献：

Coelho Teresa,Marques Wilson,Dasgupta Noel R et al. Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy.[J] .JAMA, 2023, 330: 1448-1458.