不典型慢性髓系白血病

不典型慢性髓系白血病(atypical chronic myeloid leukemia，aCML)于2001年由WHO提出，归类为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤 (MDS/MPN) 组，在骨髓增生异常和骨髓增生特征中，中性粒细胞谱系的异型增生（Dysplasia）最为突出。由于这一特征，第5版 WHO 分类将其重新定义为“MDS/MPN伴中性粒细胞增多”，但为了方便理解，标题仍使用“不典型慢性髓系白血病”。

除以粒细胞为主型细胞过多和粒细胞异型增生外，该疾病还表现为白细胞 (WBC) 计数升高 (>13*10⁹/L) 伴未成熟骨髓细胞（占 WBC 的≥10%），但原始细胞 (<20%) 和单核细胞 (<10%) 较低。最后，可能不符合其他髓系肿瘤的部分诊断标准（例如骨髓增殖性肿瘤[特别是排除BCR：ABL1融合基因]、伴有嗜酸性粒细胞增多和明确基因重排的髓系肿瘤、慢性粒单核细胞白血病或伴有 SF3B1 突变和血小板增多的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤）。与JAK2、CALR和 MPL 驱动突变的骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 不同，MDS/MPN伴中性粒细胞增多通常在髓系中携带其他分子突变，其中部分突变符合WHO(SETBP1，ETNK1)和ICC (SETBP1，ASXL1) 的要求。

MDS/MPN 伴中性粒细胞增多是一种非常罕见的疾病，中位总生存期较差，为15个月（报告的范围为12.4-37个月）。与生存率较差相关的因素包括年龄较大（>65岁）、女性、白细胞增多 (>50×10⁹/L)、贫血 (<10g/dL) 和循环原始细胞。未经治疗下30-40%的患者可进展为急性髓系白血病。报告的治疗差异很大，导致结局也不同。由于发病率低，因此缺乏前瞻性（随机）干预研究，治疗策略也来源于其他髓系疾病。

《Blood Advances》近日发表一项基于人群的研究，纳入来自荷兰癌症登记研究 (NCR) 的 MDS/MPN伴中性粒细胞增多患者的大型队列，旨在验证已知的预后标志物，发现新的预后标志物，并提供基于证据的治疗建议。

本文要点

1、MDS/MPN伴中性粒细胞增多应尽可能采用 alloHSCT 治疗。

2、细胞遗传学和分子突变可能有助于诊断MDS/MPN伴中性粒细胞增多，但并非排他性。

研究结果

人口统计学数据

2001年至2019年间有347例患者诊断为MDS/MPN伴中性粒细胞增多，并根据诊断的日历时期分为2001-2013和2014-2019（后者有更为详细的信息）。总体而言，65%的患者为男性，71%的患者年龄>65岁。诊断时的年龄范围为22-95岁，诊断时的中位年龄为72岁。2001-2013和2014-2019两个时期的性别和年龄分布相似（P>0.05）。已知5例患者既往患有血液恶性肿瘤，未发现既往患有骨髓增殖性肿瘤（2例为MDS，其余3例为淋巴瘤）。

表1显示了2014-2019年期间诊断的110例患者的详细基线特征。89%的患者进行了细胞遗传学检测，仅15%的患者有细胞遗传学异常（包括1例Y 患者）；仅年龄>65岁的患者携带细胞遗传学异常，其中8三体是最常见的畸变（6/15例患者）。对于细胞遗传学异常的患者，诊断时的中位年龄为73岁。92%的患者进行了分子分析（表1）：49例患者中发现了16种不同的突变，16例患者携带≥3种突变（表1和图1），最常见的突变是 ASXL1 和SETBP1。10例患者 (20%) 携带 ASXL1 和 SETBP1 突变组合。此外患者中经常观察到 CSF3R 突变（24%[12/49例患者]）。SRSF2 是唯一参与剪接机制的突变基因（在24%的患者中），其中75%携带额外突变。

治疗

图 2A 根据诊断时期和诊断年龄列出了整个队列的主要治疗数据。唯一值得注意和显著的趋势是2001-2013年到2014-2019年间，年龄≤65岁的患者中 alloHSCT 的使用率从16%(12/77) 增加至50%(11/22)(P=0.003)。2001-2013年期间，年龄≤65岁组未接受抗肿瘤治疗的患者比例为17%(13/77)，年龄>65岁的患者为33%(53/160)；且该比例随时间推移保持不变。年龄>65岁患者中，抗肿瘤治疗的使用未随时间显著增加，但在2014-2019年期间alloHSCT逐渐出现于该年龄组 (4/88=5%) ，因为其在2001-2013年期间未应用。

图 2B 为2014-2019年期间诊断的110例患者的初始治疗的详细数据。年龄≤65岁的患者 (n=22) 最常接受强化化疗 (8/22=36%)，其次是羟基脲、一线alloHSCT、最佳支持治疗（BSC）和激酶抑制剂。对于年龄>65岁的患者 (n=88)，羟基脲 (50%) 是最常见的主要治疗，其次是 BSC 和激酶抑制剂；只有少数患者接受去甲基化药物、强化化疗或一线alloHSCT。

2014-2019年间15例患者接受 alloHSCT 治疗。

生存

中位随访15.8个月，2001-2019年诊断的患者中有86%死亡，总体队列的中位 OS 为15.8个月（图3A），不同性别（P=0.385；图3B）和时期（P=0.923；图3C）之间的 OS 无显著差异。年龄（P<0.001；图3D）和初始治疗（P<0.001；图3E）对 OS 有预后影响，年龄≤65岁的患者的OS高于年龄较大的患者；接受 alloHSCT 的患者的 OS 最高，2年 OS 为59%。多变量分析证实了上述结果。alloHSCT 后5年和10年总生存率与2年 OS 完全相同，为59%。值得注意的是，尽管数量较少，但一线 alloHSCT 组与 alloHSCT 前接受诱导治疗患者组之间无 OS 差异（对数秩检验P=0.688）。

在2014-2019年期间诊断的110例患者中进行了探索性生存分析，获得了预后因素的详细数据（表1）。该队列的中位随访时间为16.8个月，期间92例 (85%) 患者死亡；基于细胞遗传学异常及分子畸变的类型和数量的 OS 分布似乎相似（图4），这一发现在具有可用分子和细胞遗传学数据的患者的多变量分析中得到证实（n=90）。1例血红蛋白水平未知的患者从该分析中排除，剩余89例患者用于 Cox 回归分析，进一步确定年龄为显著的预后因素。此外，在多变量 Cox 回归分析中，血红蛋白<10g/dL 的患者的结局显著较差，强调了该参数在预测生存结局中的重要性。一项包含10例JAK2(n=9) 和CALR(n=1) 突变患者与91例无这些驱动突变患者的单独探索性分析显示生存无显著差异（对数秩P=0.164）。此外，按年龄分层及仅限于alloHSCT 受者的分析也表明无预后差异。

总结

该研究分析了2001年至2019年间在荷兰癌症登记研究中登记的347例MDS/MPN 伴中性粒细胞增多成人患者队列，人口统计学基线数据与其他队列一致。仅在年龄>65岁的患者中观察到细胞遗传学畸变，其中8三体是最常见的异常。鉴别出16种不同的分子突变，部分患者 (16/101) 携带多达3种不同的突变；ASXL1是最常见的突变 (22%)。在多变量 Cox 回归分析中，仅年龄、血红蛋白水平和异基因造血干细胞移植 (alloHSCT) 与总生存期相关（>65岁HR=1.85，P=0.001，alloHSCT HR=0.51，P=0.039）。

该项基于全国人群的研究介绍了MDS/MPN 伴中性粒细胞增多患者的最大历史队列之一，包括三分之一（110例患者）适合进行深入分析。基线特征（如血细胞计数和骨髓特征）与之前发表的队列一致，验证了该队列的代表性和普遍性。由于其他治疗方式均未影响生存，建议所有适合 alloHSCT 的患者应尽可能接受异基因移植。必须努力改善不适合 alloHSCT 患者的结局，此外应对这一挑战需要国际合作努力进行前瞻性干预研究。

参考文献

Klein SK,et al.Characteristics, primary treatment, and survival of MDS/MPN with neutrophilia: a population-based study.Blood Adv . 2023 Nov 7:bloodadvances.2023011181. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011181.