2021年，美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）发布建议报告中，有73个致病性或可能致病性基因突变（后简称“可操作基因型”），这些基因关联多种可采取预防或治疗措施的疾病，并根据疾病类型分为心血管疾病基因组、癌症疾病基因组、代谢疾病基因组和其他疾病基因组，该基因列表每年更新一次，最近版本（ACMG SF v3.2）已于2023年6月发布。但目前尚不清楚这些可操作基因型与寿命的关联。

近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项研究，表明每25个冰岛人就有1人携带ACMG建议报告上的一种致病性或可能致病性基因突变，这种突变与携带者寿命缩短有关。

截图来源：NEJM

研究纳入57933例做过全基因组测序。研究人员对这些受试者基因组在第三版的ACMG清单中，基因的编码突变和剪接突变发生率进行统计，并利用ClinVar数据库中报告的证据、突变频率及其与疾病的关联，创建一套人工可采取干预措施基因型。通过评估这些基因型与寿命的直接关联，并进一步分析携带者的具体死因。

可操作基因型携带者中位生存期短于非携带者

研究结果显示，使用ACMG SF v3.0版本基因中的4405个序列变异，在4.0%（2306例/57933例）受试者的53个基因中发现了235种可操作基因型。42例受试者具有2种基因的可操作基因型。

进一步分析可操作基因型与生存率的关联可知，可操作基因型携带者中位生存期短于非携带者，二者分别为86年和87年。这种差异在早期死亡中更为明显：10%的携带者在69岁前死亡，而10%的非携带者在73岁前死亡。

根据疾病组对人群进行分类后发现：癌症疾病基因组可操作基因型携带者中位生存期比非携带者短3年，二者分别为84年和87年，进一步分析发现，BRCA 1和BRCA 2以外的携带者和非携带者中位生存期分别为85年和87年。心血管疾病基因组和其他疾病基因组的携带者和非携带者的生存率之间无显著差异性。

可操作基因型可能引起严重疾病，缩短寿命

研究人员在至少活到50岁的人群中探索了67个填充突变基因与死亡时间的关联性。这67个填充突变基因占可操作基因型的90%，其中13个基因突变（9组）显示出与较短寿命相关的证据。

BRCA2中建立者突变p.Asn257LysfsTer17与男性和女性携带者寿命缩短有关（突变影响=缩短7.11年，95%CI=-8.01~-6.21）。论文作者，deCODE Genetics公司的科学家Patrick Sulem表示：“BRCA 2是一种致病性突变，容易引起乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌，可使寿命缩短7年”。

心血管突变基因组中，仅有25%的可操作基因型携带者，携带了两种与寿命缩短相关的基因之一，分别为LDLR突变（突变影响=缩短6.47年，95%CI=-9.91~-3.03）和MYBPC 3突变（突变影响=缩短2.18年，95%CI=-3.44~-0.92）。“LDLR突变可导致高胆固醇和心血管疾病，使寿命缩短6年。我们的研究中确定的可操作基因型，都被预测可能引起严重疾病，或对寿命产生重大影响”Patrick Sulem表示。

特定可操作基因型携带者，更可能死于由此引起的疾病

研究确定了7种基因与相应疾病之间存在相关性的证据，在死亡证明中被列为潜在死亡原因、直接死亡原因或促成死亡原因。其中，4种基因与癌症相关（BRCA 2、 BRCA 1、PALB 1和MSH 6）、2种基因与心血管疾病相关（TGFBR 2和KCNQ 1）、1种来自其他疾病（HFE）。研究人员观察到BRCA 2基因关联性最强，22%的BRCA 2基因携带者死亡证明上提示有BRCA 2基因相关疾病（乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌），而在非携带者中相关比例仅有4%。

小结

总之，这项研究显示在ACMG SF v3.0版本的基础上，每25个冰岛人就有1人携带一种致病性或可能致病性突变，与携带者寿命缩短有关。文章表示，在ACMG已有的可操作基因列表基础上，本次在10种基因中确定了10种基因型，或可考虑纳入现有列表，这些基因中的每个致病性突变可用于改善与疾病相关的干预措施。

参考资料

[1] BO Jensson, GA Arnadottir, H Katrinardottir, et al. Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland. November 9, 2023. N Engl J Med 2023; 389:1741-1752. DOI: 10.1056/NEJMoa2300792.

[2] Sharon Plon, Gail Jarvik. Ten Years of Incidental, Secondary, and Actionable Findings. November 9, 2023, N Engl J Med 2023; 389:1813-1814. DOI: 10.1056/NEJMe2310263

[3] DECODE GENETICS. 1 in 25 carries a genotype that is associated with a shortened lifespan. https://www.eurekalert.org/news-releases/1006936