摘要

危重患者上消化道黏膜发生应激性溃疡的风险增加。既往有应激性溃疡出血史与在重症监护病房停留时间更长和死亡风险增加有关。因此，大多数入住重症监护病房的患者都接受应激性溃疡预防治疗。然而，人们越来越担心抑酸药物可能与医院获得性肺炎和艰难梭菌感染的发生率增加有关。在本文中，作者讨论了关于危重患者预防应激性溃疡预防争议，并为其在这种情况下的适当使用提供了指导。

关键点

尽管未接受应激性溃疡预防治疗的危重患者中有75%发生应激性溃疡，这些患者当中只有少数会发生出血。

正压通气超于48小时和凝血功能障碍是危重患者临床重要消化道出血的两个主要独立预测因素。

虽然应激性溃疡预防尚未被证明可以降低死亡风险，但它可以显著降低临床上出血的风险，且不会增加艰难梭菌感染或肺炎的风险。

预防应激性溃疡对消化道出血的有益作用，主张将其应用于具有发生应激性溃疡危险因素的危重患者。

大多数危重患者发生胃肠道（gastrointestinal，GI）粘膜糜烂和溃疡的风险增加。确切的生理学机制尚不完全清楚，但推测的机制包括内脏和胃肠道低灌注、黏膜缺血或损伤导致黏液分泌减少，以及胃酸分泌增加导致胃肠道损伤。尽管未接受应激性溃疡预防的危重患者中约有75%会发生应激性溃疡，但这些溃疡中只有少数会出血。

危重症患者的应激性溃疡可分为3类，每类都有单独的定义和发病率（表1）。早期研究表明，应激性溃疡与死亡风险增加和重症监护病房（ICU）住院时间增加之间存在关联，但预防应激性溃疡可能不是良性的，因为有报道称应激性溃疡与肺炎和伪膜性结肠炎（艰难梭菌感染）风险增加有关，引发了关于其在危重患者中的作用的争论。

表1：危重患者应激性溃疡的分类、定义和发生率

类别

定义

发生率

应激性溃疡伴隐匿性出血

粪便标本愈创木酚血液检测呈阳性

15%-50%

应激性溃疡伴明显消化道出血

呕血、鼻胃管血性抽吸物或黑便

1.5%-8.5%

应激性溃疡伴有临床意义的
消化道出血

24小时内出现明显的消化道出血加下列1项或多项：
·收缩压、平均动脉血压或舒张压降低≥20mmHg
·直立性低血压(收缩压>10 mmHg)或体位性心动过速(脉搏增加≥20次/分)
·血红蛋白下降≥2 g/dL
 ·接受输血≥2个单位的浓缩红细胞
·需要血管加压药或侵入性干预(如内镜检查)

1%-3%

在本文中，我们将讨论有关在危重患者中使用应激性溃疡预防的争论。我们将讨论危重症中应激性溃疡和消化道出血发生相关的危险因素，回顾比较不同药物预防的证据，并为该人群中适当使用应激性溃疡预防提供指导。

哪些患者的风险增加？

ICU患者应激性溃疡的发生与众多因素有关。也许最大的风险是在加拿大重症监护试验小组中发现的一项针对2252名危重患者的多中心前瞻性队列研究。这项研究发现，正压通气超过48小时（OR 15.6，P <0.001）和出血倾向（OR 4.3，P < 0.001）是这些患者临床重要消化道出血的主要独立预测因素。当存在这些危险因素时，应激性相关消化道出血的发生率为3.7%，而无危险因素的患者为0.1%。随后的研究发现了与危重患者临床重要消化道出血相关的其他危险因素（表2）。然而，由于没有一个变量是临床上重要消化道出血的独立预测因子，因此应根据个体患者情况做出预防性决定。

表2：危重患者应激性溃疡预防的适应证

主要危险因素(建议预防)

正压通气>48小时，包括体外生命支持

凝血功集障碍(血小板计数<50×10^9/L, 国际标准化比值(INR)>1.5,活化部分凝血活酶时间>正常值的2倍)^a

过去一年内有胃肠道溃疡或出血史、急性脑损伤或脊髓损伤、重度烧伤（≥占总体表面积的35%）

次要危险因素(如果存在2个次要标准，建议≥预防)

脓毒症

重症监护病房住院>1周
隐匿性消化道出血≥6天

糖皮质激素治疗(>250mg，氢化可的松或等效物)
使用抗血小板或非甾体抗炎药
肾功能衰竭或肾脏替代疗治疗
肝功能衰竭
消化性溃疡病史
体外生命支持
器官移植

^a危重患者临床上重要的消化道出血的独立预测因素。

一项欧洲多中心随机对照试验，重症监护病房应激性溃疡预防（Stress Ulcer Prophylaxis in the Intensive Care Unit SUP-ICU）试验纳入了3298名具有至少有1个明确的消化道出血危险因素的ICU患者，评估应激性溃疡预防对ICU患者死亡率的影响。值得注意的是，这些患者中有20%患有凝血功能障碍，79%的患者正在接受正压通气。有趣的是，两组之间的90天死亡率相似：预防组为31.1%，安慰剂组为30.4%（P = 0.76）。

这些结果已在其他研究和至少2项荟萃分析中得到了重复，引发了关于应激性溃疡预防是否有益的争论。倡导者认为，尽管治疗组和安慰剂组之间的90天死亡率相似，但评估这个问题的研究可能会受到II型错误（漏报的假阴性错误）的影响，因为与预防相关的潜在真实但较小的死亡率获益。此外，倡导者指出，接受质子泵抑制剂（PPI） 治疗的患者的临床显着消化道出血率比安慰剂组低41%（2.5% vs 4.2%），这一发现已在荟萃分析中得到复制。

应该注意的是，在SUP-ICU试验的干预组中，PPI组需要输血的患者多于安慰剂组（32.5% vs 29.6%）。尽管其意义尚不清楚，但我们认为，预防应激性溃疡对有临床意义的消化道出血的明确有益作用，支持其继续用于特定的危重患者。

我们应该使用哪种药物？

用于预防应激性溃疡的药物包括PPIs、组胺H2受体拮抗剂和硫糖铝。应根据患者的需求、合并症以及肺炎和艰难梭菌感染的潜在危险因素进行调整。一项针对18项研究的Cochrane荟萃分析（N = 1636）报告称，PPIs在抑制胃酸方面比组胺H2受体拮抗剂更有效（风险比RR 2.90,95% 置信区间CI 1.83-4.58;绝对风险4.8%，95% CI 2.1-9.0）。2020年一项针对接受正压通气的危重患者的随机对照试验（N=26982）显示，与服用组胺H2受体拮抗剂的患者相比，服用PPIs的患者胃肠道出血的减少有统计学意义（1.3% vs 1.8%，P = 0.009）。

尽管PPIs在预防消化道出血方面可能比组胺H2受体拮抗剂更有效，人们担心与PPIs相关的肺炎和艰难梭菌感染风险增加。这种担忧主要基于一项针对于正压通气超过24小时的患者大型倾向匹配的队列研究（N=35312）。该研究显示，接受PPIs治疗的患者的肺炎发生率高于接受组胺H2受体拮抗剂治疗的患者（38.6% vs 27%，P <0 .001），PPIs治疗组与组胺H2受体拮抗剂相比，艰难梭菌感染的发生率更高（3.8% vs 2.2，P < 0.001）。

然而，PEPTIC试验（质子泵抑制剂与组胺H2受体拮抗剂在重症监护病房预防溃疡治疗中的比较）在发现艰难梭菌感染未增加后，在很大程度上消除了这种担忧（PPIs为0.3%，组胺H2受体拮抗剂为43.2%;RR 0.74,95% CI 0.51–1.09）或肺炎（PPIs为6.5%，组胺2受体阻滞剂为8.2%;RR 1.18,95% CI 0.87–1.59）。PEPTIC试验结果得到了SUP-ICU试验结果的支持，研究发现，PPIs和安慰剂组的感染性事件（医院获得性肺炎或艰难梭菌感染的复合终点）的发生率没有增加（16.8 vs 16.9;RR 0.99,95% CI 0.84–1.16）。

此外，来自3项荟萃分析的数据也没有显示PPIs和组胺H2受体拮抗剂之间感染并发症（包括艰难梭菌感染和肺炎）的风险增加。鉴于这些数据，我们更倾向于口服PPIs而不是组胺H2受体拮抗剂，用于可以接受肠内营养的高危患者，以降低其有临床意义的消化道出血风险。表3显示了用药建议。除非患者因应激性溃疡而活动性出血或不能耐受肠内营养，否则我们不使用静脉PPIs，因为静脉PPIs明显比口服PPI治疗昂贵。在极少数情况下，PPIs和组胺H2受体拮抗剂不能用于预防（例如，由于药物不耐受或相互作用），可以考虑使用硫糖铝作为替代药物。

表3：预防应激性溃疡的给药建议

给药途径

质子泵抑制剂

组胺H2受体拮抗剂

硫糖铝

肠外

泮托拉唑40mg/d，埃索美拉唑40mg/d

法莫替丁20mg，每12小时一次

 

肠内

泮托拉唑40mg/天奥美拉唑40mg/d

兰索拉唑30mg/天埃索美拉唑40mg/d

法莫替丁20mg，每12小时一次

西咪替丁300mg，每6小时一次

雷尼替丁150mg，每12小时一次

硫糖铝1g每6小时一次

肠内营养能降低患应激性溃疡的风险吗？

新出现的数据表明，在ICU接受肠内营养的患者中，应激性溃疡的发生率可能较低。在这些患者中，尚不清楚是否需要预防应激性溃疡。在一项荟萃分析中，Huang等人得出的结论是：对接受肠内营养的患者预防性治疗没有额外的益处。他们发现胃肠道出血率无统计学差异。他们报告说，预防用药对总体死亡率、正压通气持续时间、艰难梭菌感染发生率或ICU住院时间没有影响。推荐尽早肠内营养，因为它可以促进肠道完整性，降低感染发病率，并可能降低死亡风险。由于没有关于肠内营养作为预防应激性溃疡的唯一手段的前瞻性随机对照试验的数据，我们认为对于危重患者，肠内喂养不应取代预防。

ICU患者预防应激性溃疡的最佳持续时间是多少？

ICU患者应激性溃疡预防的最佳持续时间尚不清楚。虽然大多数专家都认为，如果存在危险因素，应采取预防措施，但对于何时停药，目前意见有限。一种实用的方法是评估与发生应激性溃疡的高风险相关的指标。一旦这些应激源得到缓解，预防就可能降级。这种方法虽然未经验证，但考虑到非ICU住院患者应激性溃疡出血的风险较低（0.29%），这种方法可能是合理的。

结论

在一些危重患者中，有临床意义的消化道出血的风险很高。应激性溃疡预防并不能降低死亡率。但另一方面，它降低了临床显着出血的风险，并且不会增加艰难梭菌感染或肺炎的风险。基于这些发现，我们认为对于有应激性溃疡危险因素的危重患者，应考虑进行预防。当患者出血风险较低时，需要频繁重新评估和降级治疗。

引用文献：