研究背景:

肺动脉高压（PAH）是一种致命的心血管疾病，平均生存期仅为2.8年，首年死亡率达15%。该病的高死亡率和缺乏有效治疗工具主要源于对其病理生理机制的不完全了解。PAH的组织学特征复杂，但其中的关键病理特征涉及肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖。在这一过程中，真核启动因子2α（eIF2α）发挥着重要作用，尤其在缺氧诱导的PAH模型中。然而，eIF2α的上游调控机制尚不清楚。

最近的研究表明，RNA的N 6-甲基腺苷酸（m6A）修饰在调控细胞功能和疾病中发挥关键作用。这种修饰由一组称为写入器的蛋白负责，包括METTL3、METTL14和WTAP。其中，eIF2α mRNA的m6A修饰可能与其在PAH中的表达调控有关。我们的研究目标是探讨eIF2α在PAH中的上游调控机制，特别是其与m6A修饰的关系，以深化对PAH发病机制的理解。

研究方法:

为了深入了解eIF2α在PAH中的上游调控机制以及其与m6A修饰的关系，我们使用了MCT-诱导的PAH大鼠模型。在这个模型中，我们检测了eIF2α的表达水平，并利用生物信息学工具对其mRNA进行了分析，发现存在m6A修饰位点。我们还使用GSK2606414，一种eIF2α抑制剂，来研究其对eIF2α表达和MCT-PAH大鼠中PASMC增殖的影响。同时，我们对m6A修饰相关酶METTL3、WTAP和YTHDF1的表达进行了分析，以揭示其在调控eIF2α表达中的作用。

研究结果:

我们的研究发现，在MCT-诱导的PAH大鼠中，eIF2α显著上调。通过生物信息学分析，我们确认eIF2α的mRNA上存在m6A修饰位点，同时METTL3、WTAP和YTHDF1的表达水平也上调。GSK2606414作为eIF2α抑制剂，不仅能够降低eIF2α的表达，还能减轻MCT-PAH大鼠中PASMC的增殖。这些发现提示，在MCT-PAH大鼠中，eIF2α的上调可能通过m6A修饰实现，并涉及METTL3、WTAP和YTHDF1。这一潜在的新机制揭示了eIF2α参与PAH发病机制的新途径。

研究结论:

通过在野百合碱（MCT）诱导的PAH大鼠中的研究，我们发现eIF2α在该模型中显著上调，并且这一上调是通过mRNA甲基化实现的。进一步的实验证明，上调的eIF2α促进了PASMC的过度增殖，这是PAH关键病理特征之一。通过使用eIF2α抑制剂GSK2606414，我们成功降低了eIF2α的表达，并显著减轻了MCT-PAH大鼠中PASMC的增殖。

生物信息学分析揭示了eIF2α mRNA上存在与N 6-甲基腺苷酸（m6A）修饰相同的序列，同时METTL3、WTAP和YTHDF1在MCT-PAH大鼠中的表达上调。这表明eIF2α的上游调控机制涉及m6A修饰，通过METTL3、WTAP和YTHDF1的介导影响eIF2α的表达。

因此，我们的研究为PAH的发病机制提供了新的视角，突显了eIF2α通过m6A修饰的调控在该疾病中的重要性。这一发现为未来开发治疗PAH的新方法和药物提供了潜在的靶点。

原始出处：

Zhang J, Huang WQ, Zhang YR, Liang N, Li NP, Tan GK, Gong SX, Wang AP. Upregulation of eIF2α by m⁶A modification accelerates the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells in MCT-induced pulmonary arterial hypertension rats. J Cardiovasc Transl Res. 2023 Nov 16. doi: 10.1007/s12265-023-10458-7. Epub ahead of print. PMID: 37973667.