临床特征

• 阑尾原发肿瘤19%；每年每100万人中约有0.12例；

• 发病率男女相近；发病年龄18-85岁，平均50-60岁；

• 临床症状：缺乏特异性，主要表现为腹部疼痛或腹部包块，常以急性阑尾炎或非特异性腹痛就诊，或偶然发现；

• 最常累及阑尾远端，其次为根部，少数累及整条阑尾；大体检查大致正常或管壁增厚；高级别肿瘤可表现浸润特征或结节。

因此，对于中老年患者，阑尾切除标本均应在其头、体、根部分别取材以免发生漏检。

阑尾杯状细胞腺癌的命名

• 1974年，Subbuswamy等人首次命名“阑尾杯状细胞类癌（globlet cell carcinoid，GCC）；

• 由于可有器官样生长方式、免疫组化神经内分泌标记阳性，缺乏细胞异型性及黏膜的原位病变、肿瘤行为相对惰性，并目缺乏结肠或阑尾腺癌的分子改变（如KRAS突变），起初该肿瘤被认为是高分化神经内分泌肿瘤的一个亚型，在2010版WHO中确定为类癌；

• 随后的研究表明，该肿瘤比阑尾经典型类癌预后差，其侵袭性的生物学行为更类似于腺癌，因此2019年WHO消化系统肿瘤分类推荐命名为阑尾杯状细胞腺癌或杯状细胞癌。

阑尾杯状细胞腺癌

定义：是主要由杯状黏液细胞组成的肿瘤，可见多少不等的内分泌细胞和潘氏样细胞，是双相分化肿瘤，形态一般类似于肠隐窝结构。

ICD-0编码：8243/3。

同义词：杯状细胞癌。

不建议：杯状细胞类癌；隐窝细胞癌，小腺癌；腺类癌。

组织学特征

归为杯状细胞腺癌的条件：需要有可识别的低级别杯状细胞腺癌成分。

低级别：

• 由杯状黏液细胞，可以有数量不等的内分泌细胞和具有嗜酸性颗粒细胞质的潘氏样细胞组成的腺管/簇状；

• 可见腺管融合形态；

• 细胞温和，轻度异型，核分裂罕见；

• 细胞外黏液通常存在，并且有时较丰富；

• 结缔组织增生性间质反应不明显。

低级别杯状细胞腺癌

典型的低级别杯状细胞腺癌：

A、表现出特征圆管状生长模式，主要由杯状黏液细胞组成，细胞异型性小，核分裂罕见，缺乏结缔组织增生反应。

B、一些小管可含有散在的潘氏样细胞，具有嗜酸性颗粒状细胞质。

C、神经内分泌细胞通常很少，通过免疫组化检测神经内分泌标志物，如嗜铬粒蛋白（CgA）

低级别杯状细胞腺癌的生长模式：

A、侵犯阑尾壁，呈环形和同心圆生长。

B、累及黏膜时，通常出现在固有层内。

C、侵入固有肌层时，经常表现为受压。

D、无论级别如何，>90%的杯状细胞腺癌可见神经束侵犯。

A、肿瘤细胞漂浮在细胞外黏液中，但仍保持圆管状生长模式

B、表现为小管破裂，形成“C”形腺体。

C、一种相对不常见的类型是具有嗜酸性胞质的嗜酸细胞小管：可含有突出的核仁，但缺乏核分裂及间质结缔组织增生。

高级别杯状细胞腺癌

• 单个黏液性或非黏液性细胞浸润；

• 复杂的吻合小管、筛状、片状；

• 在某些情况下可见传统腺癌模式；

• 细胞异型性明显，核分裂像易见；

• 可见坏死；

• 促结缔组织增生性间质反应明显。

印戒样细胞模式：

A、单个印戒样/杯状细胞弥漫浸润，伴或不伴细胞外黏液。是一种常见的高级别模式。

B、小管融合形成复杂吻合状聚集体，通常与细胞外黏液有关。

C、大而融合的印戒样/杯状细胞群。

浸润性、单列式、绳状生长模式：

A、低级别杯状细胞腺癌（右半部分）可转变为高级别杯状细胞腺癌（左半部分），表现为浸润性的条索状生长模式。

B、肿瘤细胞具有高级别核特征：细胞核增大，异型性明显，很少或没有细胞内/外黏液。

C、肿瘤细胞呈线状排列的生长。

其他类型：

A、可表现出传统腺癌的模式，一般与其他常见的高级别杯状细胞腺癌生长模式混合

B、肿瘤实性、片状生长，少/无细胞黏液、无明显腺体。

组织学特征

神经侵犯在所有级别中都很常见，对级别分类帮助不大；

淋巴管、血管侵犯在高级别肿瘤中更常见。

组织学分级（2019版WHO）

鉴别诊断

1.印戒细胞癌：

2.黏液腺癌：

某些GCA会产生大量黏液湖，但黏液湖中漂浮杯状细胞小簇结构，阑尾黏膜无前驱病变，神经内分泌标记阳性；

而黏液腺癌细胞异型性更明显，黏液湖中为较大细胞巢或形态不规则腺管，常累及破坏黏膜，常有原位癌等前驱病变，不表达神经内分泌标记物。

3.混合性腺-神经内分泌癌：

混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤，是一种形态学上能形成可识别的神经内分泌细胞和其他上皮性肿瘤两种成分的恶性肿瘤，两种成分任何一种至少占30%；

而GCA则有杯状细胞组成，而不含腺癌成分。

4.神经内分泌肿瘤：

分化好的神经内分泌肿瘤通常对突触素和嗜铬粒蛋白呈弥漫性阳性。

杯状细胞腺癌嗜铬粒蛋白阳性率超过70-80%，突触素阳性率超过80-90%，但局灶/部分阳性。AB/PAS染色阳性是GCA的特点，而神经内分泌肿瘤是阴性。

高级别杯状细胞腺癌浸润性索样生长模式可模拟分化好的神经内分泌肿瘤：

A、低倍镜下类似于分化好的神经内分泌肿瘤。

B、Syn阳性。

C、细胞核增大，呈浸润性索样生长。

D、伴有管状生长模式，细胞内、外有黏液（右半部分），支持杯状细胞腺癌的诊断。

E、一例阑尾分化好的神经内分泌肿瘤。

注意：分化好的神经内分泌肿瘤可以有压缩的小管，类似于高级别杯状细胞腺癌的索样生长模式。

5.急性阑尾炎的神经节细胞增生和肥大：

A、神经节细胞增生和肥大可累及阑尾壁，模拟杯状细胞腺癌。

B、增生肥大的神经节细胞可见于粘膜和粘膜下层，有丰富的苍白细胞质。

C、肥大的神经节细胞与黏膜下神经有关，可模拟杯状细胞腺癌中的神经侵犯。

细胞无异型性，无核分裂象，表达突触素、S-100、calretinin，不表达AE1/3，支持神经节细胞增生和肥大的诊断。

转移性杯状细胞腺癌的组织学特征

• 杯状细胞腺癌不同的组织学生长模式，可以在转移灶中观察到。

• 一些生长模式非常独特，在临床原发灶未知的情况下，即使在小的活检样本中，它们的识别有助于提示原发性阑尾杯状细胞腺癌。

杯状细胞腺癌的腹膜转移：

A、低级别GCA发生腹膜转移。

B、高级别GCA伴腹膜转移可见印戒样/杯状细胞弥漫浸润。这种腹膜转移的组织学模式与其他原发部位（如胃、食道和结直肠）的转移难以区分。

C、高级别GCA可发展为高级别腹膜假黏液瘤，大量细胞外黏液中漂浮着丰富的印戒样细胞。

转移至卵巢的高级别杯状细胞腺癌表现出明显的组织学异质性：

A、在同一切片显示不同的组织学生长模式。

B、由漂浮在丰富的细胞外黏液中的印戒样/杯状细胞组成。

C、具有细胞外黏液的区域转变为腺癌模式。

D、无黏液区可见细胞浸润性索样生长，具有高级别核特征。

发病机制

GCA组织起源尚不明确，目前大多数研究支持其为上皮来源肿瘤，起源于阑尾黏膜隐窝上皮底部的多潜能干细胞，既可向杯状细胞分化又可向神经内分泌细胞分化。

有学者通过电镜观察发现：同一细胞内含有大小不一的黏液空泡和膜周电子致密颗粒，支持其为双向分化癌。

近年来有学者研究结果证实：血吸虫病可促进阑尾黏膜隐窝上皮底部干细胞的异常增殖，并向神经内分泌方向分化，进而诱导GCA发生。

分子特征

最近使用NGS方法鉴定杯状细胞腺癌分子变化的研究表明，与阑尾黏液腺癌、盲肠腺癌相比，杯状细胞腺癌具有不同的突变特征：

MMR缺陷/高水平微卫星不稳定性（MSI-H）在25%的盲肠腺癌中发现，在阑尾杯状细胞腺癌中未观察到。

此外，与杯状细胞腺癌相比，盲肠腺癌更频繁地携带KRAS突变（50-70%）和BRAF突变（10-20%）。

Arai等人用错配修复（MMR）蛋白免疫组织化学和NGS方法评估了53例杯状细胞腺癌：

杯状细胞腺癌中最常见的突变基因是TP53（24%）、ARID1A（15.4%）、SMAD4（9.4%）和KRAS（7.5%）。在其他基因中观察到低频率（<5%）突变，包括CDH1、CHEK2、CDC74、ERCC2和FGFR2。

杯状细胞腺癌均无MMR缺陷或表现出高肿瘤突变负荷（TMB-H）。

区分原发性盲肠腺癌和原发性杯状细胞腺癌可能具有挑战性，因为二者具有相似的形态学特征，并且解剖接近，肿瘤可能广泛涉及这两个部位。

因此，对于具有印戒细胞/杯状细胞形态且广泛累及盲肠和阑尾的腺癌，MMR稳定/微卫星稳定型，KRAS野生型和BRAF野生型状态可能更倾向于阑尾的起源而不是盲肠。

治疗、预后

对于局限于阑尾并通过阑尾切除术确定的患者：

• 芝加哥共识工作组建议无论T分期如何都进行右半结肠切除术。

• 然而，右半结肠切除术的益处可能不适用于所有杯状细胞腺癌患者：

• 一些研究结果表明，对于pT1-T2期，特别是低级别患者，由于淋巴结阳性率非常低，可能没有必要进行右半结肠切除术。

临床使用治疗方法一般为手术及腹腔内化疗，治疗方法需根据肿瘤大小、组织学亚型和临床分期而定：

• 一般期患者行阑尾切除术是主要治疗方法。

• 而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者需要增加右半结肠切除术，对出现以下情况者也考虑行右半结肠切除术：

肿瘤细胞未分化

核分裂像≥2个/10HPF

累及阑尾浆膜层并伴盲肠壁浸润

淋巴结转移

肿瘤直径>2cm

• 同时，肿瘤有经腹腔扩散倾向，尤其卵巢，所以预防性输卵管卵巢切除术和子宫切除术被推荐给绝经后妇女。

全身辅助化疗的作用还不完全清楚：

• 芝加哥共识工作组建议Ⅰ-Ⅲ期高级别杯状细胞腺癌患者进行辅助全身化疗。然而，对于低级别杯状细胞腺癌患者，辅助全身化疗被认为是一种选择，而不是强烈建议。

• AI-Masri等人评估了辅助化疗在Ⅰ-Ⅲ期杯状细胞腺癌中的作用。结果表明，辅助化疗与Ⅲ期患者生存率的提高独立相关。对于Ⅰ-Ⅱ期肿瘤，辅助化疗没有生存益处。

• 在一项研究结果表明，淋巴血管侵犯和神经侵犯不是生存的预测因素。

对于腹膜转移的患者：

• 腹膜转移的存在是杯状细胞腺癌最重要的生存预测指标。

• 腹膜转移率受肿瘤分级的影响。在WHO1级中很少见，在15-25%的2级和50-70%的3级中可见。

• 一旦发生腹膜转移，预后明显恶化，与结直肠癌腹膜转移的预后相当。

• 细胞减少手术和腹腔内化疗（CRS+IPCT）与腹膜疾病患者的生存率提高相关。芝加哥共识工作组根据肿瘤分级、腹膜癌指数和诊断腹腔镜中细胞减少完整性的预测推荐CRS+IPCT。肿瘤分级是腹膜转移患者生存最重要的预测因素之一。与WH01级或2级相比，WHO3级患者的CRS+IPCT预后较差，且与腹膜肿瘤负荷无关。

• WH01级患者，预计可实现完全的细胞减少，首选不进行术前全身化疗的CRS+IPCT。如果预测细胞减少不完全，如果对治疗有反应，建议进行全身化疗，然后进行CRS+IPCT。

• WH03级患者，如果预测细胞完全减少，建议首先接受全身化疗，然后进行CRS+IPCT。WHO2级肿瘤的治疗算法在芝加哥共识管理路径中并不完全清楚。

• 目前大多数化疗方案与腺癌相同，如FOLFOX/FOLFIRI，也有其他化疗方案如5-Fu、顺铂与依托泊苷及干扰素。

 总结

• 杯状细胞腺癌是一种独特的阑尾肿瘤，主要由杯状黏液细胞和较少的内分泌细胞和Paneth样细胞组成，临床上比较少见。

• 鉴于杯状细胞腺癌独特的形态、分子特征以及其细胞来源尚不清楚，其分类研究仍在进行中。

• 目前，肿瘤的分期和分级决定了临床管理，但在管理患者方面仍然存在挑战。需要更多的研究来更好地了解杯状细胞腺癌的生物学行为，以改善患者管理和临床预后。