Aging Cell:膳食PQQ补充剂可预防自然衰老引起的骨质疏松症

时间:2023-12-04 06:33:26   热度:37.1℃   作者:网络

衰老已被公认为是很多慢性疾病的重要危险因素,其中就包括骨质疏松症。细胞衰老是一种与多种年龄相关疾病有关的基本衰老机制,人体会随着年龄的增长而导致骨质流失的发生。骨质疏松性骨折被称为“人生的最后一次骨折”。数据显示老年髋部骨折,发生的一年内约有20%患者会死于各种并发症,约50%的患者因此致残。 

吡咯喹啉醌二钠盐(Pyrroloquinoline quinone disodium salt),简称PQQ,化学式 C14H6N2O8,是一种新辅基,具有和维生素类似的生理功能,具有较强的抗氧化能力,其清除氧自由基的能力是维生素C的7.4倍。在原核生物、植物和哺乳动物中广泛存在,但含量极低,如发酵大豆或纳豆、牛奶、鸡蛋、菠菜、青椒、猕猴桃、欧芹、茶叶、木瓜、菠菜、芹菜、母乳等。其中,纳豆是常见食物中PQQ含量最高的,约为61ng/g;而目前发现的PQQ含量最高的母乳,含量也仅为140-180ng/ml。动物研究表明,缺乏PQQ会阻碍生长,损害免疫力,导致生殖和代谢问题等,因此,PQQ存在于动植物中,并参与动植物的生长发育,是一种人类成长不可或缺的营养成分。

1979年,美国科学家采用X射线晶体衍射技术发现了PQQ,PQQ也成为继烟酰胺核苷酸(NAD+和NADP+)和黄素核苷酸(FAD和FMN)之后第三个被发现的氧化还原酶的辅酶。PQQ的生物学功能主要集中在两方面,能够支持线粒体的生长发育,刺激人体细胞快速生长;具有很好的抗氧化性,可以帮助清除自由基,减少细胞的损伤;这两大功能使得它在脑健康、心血管健康、代谢功能健康等方面都具有强大的作用,主要帮助体力恢复、抗疲劳等。因此,世界医学界称之为“第十四种维生素”、“免疫之王”,在美国被誉为“超级维生素“,是迄今为止人类发现的最强效的生物活性物质,能刺激人体细胞的生长,微量的PQQ就能提高生物体组织的代谢和生长机能。

近日,在Aging Cell在线发表了题为“Pyrroloquinoline quinone alleviates natural aging‐related osteoporosis via a novel MCM3‐Keap1‐Nrf2 axis‐mediated stress response and Fbn1 upregulation”的研究论文。该研究通过小鼠实验,发现膳食PQQ补充剂可以预防自然衰老引起的骨质疏松症。PQQ具有强大抗氧化能力的潜在机制,并为PQQ作为预防老年性骨质疏松的食品添加剂提供了实验依据。

图源 | pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

01、PQQ可能是一种安全有效的防治老年性骨质疏松的候选药物

为了研究PQQ在预防老年性骨质疏松中的作用,研究人员分别给予6月龄和12月龄野生型雄鼠饮食补充PQQ12个月和6个月,对照组则是正常饮食条件下的6月龄和18月龄的野生型小鼠。后续比较分析了4组小鼠骨骼表型的变化。

研究发现

  • 12月龄PQQ饮食补充6个月,能明显促进成骨细胞骨形成,抑制破骨细胞骨吸收,缓解老年性骨质疏松的发生与发展;

  • 6月龄PQQ饮食补充12个月,在预防老年性骨质疏松发生与发展中的作用更显著。

同时,无论PQQ饮食补充6个月还是12个月均未见肝肾损伤以及体重骤降的副作用。研究说明PQQ可能是一种安全有效的防治老年性骨质疏松的候选药物。

图源 | 参考文献

PQQ处理实验分组:1)实验组分别在6月龄和12月龄野生型小鼠分别饲喂PQQ (4 mg/kg标准饲料);2)对照组小鼠给予正常饮食。在18月龄处死小鼠并分析骨骼表型。

02、Nrf2是介导PQQ抗氧化和抗老年性骨质疏松的关键靶标

为了明确PQQ抑制可以高龄引起的骨吸收增加的具体机制,研究人员发现PQQ处理18月龄野生型小鼠骨髓巨噬细胞(BMMs)并没有抑制M-CSF和Rankl处理条件的破骨细胞的形成。之后,研究人员给予18月龄老年小鼠成骨细胞PQQ或对照溶剂预处理,发现PQQ能够通过抑制老年成骨细胞Rankl的分泌从而抑制老年BMMs向破骨细胞分化,而成骨细胞Rankl的分泌和氧化应激增加相关。

因此,研究人员给予3月龄和18月龄小鼠来源的成骨细胞百草枯处理诱导氧化应激增加,同时给予18月龄老年小鼠成骨细胞PQQ或对照溶剂预处理,通过检测氧化应激水平、Nrf2蛋白及其下游抗氧化基因表达水平的变化发现,PQQ处理后的老年成骨细胞的Nrf2表达水平和应激反应能力增加,氧化应激和Rankl产生降低。

研究发现

  • PQQ能够减少Nrf2泛素化-蛋白酶体降解,增加其蛋白积累继而增加Nrf2靶基因的转录表达水平。
  • 随着细胞衰老和年龄增加,MCM3的表达水平明显降低;PQQ能够通过与MCM3结合来提高其蛋白的稳定性,增加MCM3与Nrf2竞争结合Keap1,降低Nrf2的泛素化降解,从而维持Nrf2在老年BM-MSCs中的表达水平及其对靶基因的转录活性。
  • PQQ诱导的Nrf2激活除了通过调节细胞应激反应能力,还能够通过直接上调Fbn1的表达来抑制破骨细胞骨吸收。

最后,研究人员通过体内外实验结果证明:Nrf2敲除能够明显阻断PQQ在抑制氧化应激和破骨细胞活性以及在预防骨质疏松发生中的作用,说明Nrf2是介导PQQ抗氧化和抗老年性骨质疏松的关键靶标。

 

图源 | 参考文献

Nrf2敲除削弱PQQ对衰老相关骨质疏松症、氧化应激和破骨细胞骨的预防作用

结语

该研究不仅揭示了PQQ在防治老年性骨质疏松中的有效作用和新机制,而且证明PQQ可能作为一种安全有效的防治老年性骨质疏松的食品添加剂。同时揭示了PQQ通过激活成骨细胞中MCM3-Keap1-Nrf2信号,转录上调抗氧化基因以及Fbn1基因的表达,抑制氧化应激和破骨细胞骨吸收,促进成骨细胞骨形成,从而发挥预防老年性骨质疏松的发生的作用。

注:PQQ的主要功能作用

改善线粒体

PQQ有助于优化能量的产生,具有强大的补充线粒体能量、线粒体自噬功能;同时能够刺激线粒体的生物合成,使其合成数量增加、功能增强,进而提高线粒体的利用率。2013年,加利福尼亚大学营养中心的研究人员给10名(男女各5名)服用PQQ补充剂,并在76小时后测试其效果,通过血液和尿液测试,服用PQQ的实验组细胞内新鲜线粒体增加约163%。

免疫之王

PQQ是被发现的最强效的生物活性物质,能够刺激人体的B细胞、T细胞等淋巴细胞的生长,使它们产生抗体,从而全面提高人体免疫功能。

强氧化剂

PQQ是一种非常强力的抗氧剂,而且具有独特益处,它能够更大程度地产生近乎连续的催化循环,即进行重复氧化和还原反应的能力。PQQ能够进行20,000次催化转化,而维生素C仅能提供4次催化转化,也就是说,PQQ提供的功能性抗氧保护,是维生素C的5,000倍。

有助于大脑认知和记忆

PQQ能改善因氧糖剥夺模型造成的神经元损伤,降低因子D-半乳糖处理造成的尼氏小体含量改变,抑制神经元变性,对于β淀粉样蛋白导致的神经损伤具有削弱作用,有助于促进神经营养因子的分泌;PQQ还可以抑制过氧亚硝酸盐的形成,潜在的氧化N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的氧化还原位点,从而降低NMDA受体的活性;同时,可以作为一种有效的抗氧化剂,保护线粒体脂质和蛋白质,并且已被证明可以保护线粒体功能免受氧化损伤,促进新的线粒体和神经元的生成;此外,PQQ还有明显的记忆保持和预防痴呆的作用。

解毒

日本科学家发现,PQQ可以加快乙醛氧化成乙酸的速度来降低乙醛在体内的含量,从而有望减轻饮酒对肝脏造成的毒性损伤。我国学者发现,口服PQQ可以有效降低血铅、脑铅、肝铅水平,且不会造成体内有益金属元素锌、铜的流失。

消炎

PQQ 具有抗氧化特性,可以帮助中和有害自由基 ,防止细胞损伤和炎症。研究表明,仅仅三天后,补充 PQQ 就能显着降低许多炎症标志物。

改善生殖功能

PQQ可以改善动物的生殖功能,抑制随着年龄增加造成的卵巢老化,调节卵泡成熟和排卵环境,缺乏PQQ 可能导致生殖能力异常。

有利于心血管健康

PQQ能够抑制心肌细胞ROS的产生和线粒体膜电位的降低,进而减少心肌细胞的死亡。从而保护心脏、防止心肌缺血及心肌梗死等。

肝脏保护作用

PQQ可以保护肝脏,对抗酒精及四氯化碳诱导的肝损伤及TAA 诱导的肝纤维化。

激活长寿基因

权威期刊《journal of cell science》和《PNAS》刊文,PQQ能够活化两大长寿相关基因SIRT1和SIRT3。

参考文献:

Jie Li, Jing Zhang, Qi Xue, et al. Pyrroloquinoline quinone alleviates natural aging-related osteoporosis via a novel MCM3-Keap1-Nrf2 axis-mediated stress response and Fbn1 upregulation. Aging Cell. 2023 Sep;22(9):e13912. doi: 10.1111/acel.13912. Epub 2023 Jun 26. PMID: 37365714

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