贝家讲坛 | 聚焦脑转移与共突变人群,原研EGFR-TKI贝福替尼与埃克替尼先「卷」为敬

时间:2023-12-11 10:37:03   热度:37.1℃   作者:网络

编者按:EGFR是NSCLC靶向治疗最重要的靶点之一。EGFR-TKI也是EGFR阳性NSCLC的首选治疗推荐。而今,国内已有多个EGFR-TKI可供选择,且EGFR-TKI也已发展至第三代,疗效更是一代更比一代强,同代之间也要卷出新特色,致力于成为临床医生眼中最靓的仔。

原研EGFR-TKI自是不甘示弱,不仅加入到「卷」的行列中,更是先「卷」为敬!本期贝家讲坛就给你讲讲贝福替尼与埃克替尼到底怎么「卷」?

贝福替尼的「卷」

EGFR阳性NSCLC的脑转移治疗

中枢神经系统是EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)常见的转移部位,由于肺癌脑转移患者预后较差,且缺乏较好的治疗策略,因此成为目前临床关注的重点。

数据显示,25%~45%的EGFR阳性NSCLC患者会发生脑转移。脑转移患者预后差,确诊后预期寿命仅2~6个月,2年和5年生存率分别只有8.1%和2.4%。因此,在一线治疗时如何尽可能延缓脑转移的发生至关重要。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授表示,治疗EGFR阳性NSCLC患者时,要密切关注脑转移的发生。现有的一代、二代、三代EGFR-TKI中,相对来说,一代药物对脑转移的控制不足够理想。针对一代TKI耐药之后发生T790M突变的病人,可以采用三代TKI治疗,目前可用的三代药物有贝福替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。

从目前的数据来看,对于有脑转移的病人,使用贝福替尼中位PFS可以达到19.4个月,对于无脑转移的病人PFS可以达到22.1个月,这在所有三代药物当中,PFS表现是最好的。除此之外,在二线使用贝福替尼治疗的人群当中,脑转移人群的PFS可以达到12.5个月,没发生脑转移的病人会更好一些,PFS可以达到17.9个月。总的来说,现有的药物当中,无论是一线治疗还是二线治疗,贝福替尼控制脑转移的效果都是具有优势的。

众所周知,肺癌是我国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤,根据国家癌症中心2022年发布的全国癌症统计数据,我国每年新发肺癌患者数超过80万人,为社会带来沉重的医疗负担。

晚期肺癌仍然是肺癌临床一线治疗的主要人群。未来,要为晚期EGFR阳性NSCLC人群带来长生存,该克服哪些难题?未来的研究方向有哪些?

对此,潘宏铭教授认为,目前,针对EGFR外显子19缺失或L858R突变的药物还是比较多的,当然,这些药物针对L858R突变的疗效会差一些。如何利用这些药物去探索更有效的治疗方案是非常重要的,比如,TKI与抗血管生成药物联合、与化疗联合等,这些年都在进行探讨,我们也希望贝福替尼在这方面能够有更好、更强、更高级别的循证医学证据来支持。

不管是一代、二代、三代药物,EGFR-TKI的治疗最终都会耐药,那该怎么办?我们能不能采用免疫治疗?这些都需要我们进一步去探索。这些年,有一些研究证实,经EGFR-TKI治疗失败的病人中,PD-1高表达的人群采用化疗联合免疫治疗获益还是比较明显的,但是没有EGFR阴性NSCLC患者采用免疫治疗的提升那么明显。

我们也要进一步探讨靶向治疗与什么样的化疗方案联合效果更好,什么样的免疫抑制剂(PD-1、PD-L1单抗、CTLA-4双抗等)与化疗联合效果更好,采用双免治疗还是双特异性抗体?

此外,今年TROPION-Lung01研究报道之后,大家对如何发挥ADC药物疗效也比较令人振奋。EGFR-TKI治疗失败之后,我们能不能有更多的探讨和研究,也是值得去关注的。对于EGFR阳性NSCLC患者的治疗,全程管理也非常重要,包括抗肿瘤治疗的副反应、并发症、患者的心理状况等,这些患者往往已经转变成慢性病患者,其生活质量、心理状态需要我们更多的关注,只有这样才能让EGFR阳性NSCLC患者活得更长,活得更好。

埃克替尼的「卷」

EGFR共突变NSCLC人群的治疗

EGFR-TKI的出现显著改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存,但探索仍未止步,随着精准诊疗概念的深入,对EGFR突变阳性患者进行精准细分治疗是进一步提升疗效的关键。

EGFR敏感突变类型繁多,一项中国回顾性队列研究结果发现,存在共突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)更差,而中国人群中,EGFR共突变发生率超过55%,较高的共突变率可能会导致部分共突变患者接受EGFR-TKI靶向治疗的疗效相对较差。

如何提升EGFR共突变NSCLC一线治疗的疗效,近期,天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授开展了一项相关研究,成果在Molecular Cancer上获得发表,或许能为这部分人群的一线治疗带来一些启示。

提起这项研究,黄鼎智教授表示,这项研究由研究者发起,于2018年启动,研究的意义在于以下几点:一是,关于如何进一步提升EGFR突变患者的疗效。实际上,A+T方案是当时探索的热点方向之一,尽管当时国际上已经有相关研究结果公布,如JO25567研究结果证实,EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以延长患者的PFS,然而OS没有改善。但是,相关的研究探索仍然较少。二是,既往研究使用的抗血管生成治疗药物都需要以静脉输注的方式给药,我们希望探寻更便捷更有效的用药方案。

当时,我们使用的组合是埃克替尼联合安罗替尼,因为埃克替尼在既往的大规模研究里显示出良好的安全性,所以,我们推测这两个药物的组合,在安全性上比较有保障,且有可能为患者带来更好的疗效。

研究结束时,已经有很多类似的研究公布,基本上都能看到PFS获得,但总生存却没有获得改善。我们的研究也没有超越已经公布的大规模前瞻随机对照研究,但还是能发现一些亮点,为什么?

因为在入组的60例患者中,有一半患者具有共突变。我们知道EGFR共突变患者使用EGFR-TKI单药治疗的缓解率、PFS相对更低,而我们的研究显示,EGFR共突变患者使用A+T方案的ORR超过80%,中位PFS达到15.6个月。

要知道既往研究显示,EGFR共突变人群给予一代EGFR-TKI治疗,中位PFS只有6~7个月;即使应用三代EGFR-TKI,中位PFS也只有11个月左右。所以我们的研究尽管样本量不是很大,但的确看到了EGFR共突变人群的治疗方向,采用A+T联合治疗能够显著提高这部分人群的PFS。

谈到EGFR合并共突变晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的现状以及未来的研究方向,黄鼎智教授:目前对于EGFR共突变肺癌人群的治疗推荐,仍然是推荐使用EGFR-TKI。指南的更改必须要来自大规模的或者可靠的临床研究证据和数据,所以未来需要开展更大规模的专门针对EGFR共突变人群的随机对照研究。

对于EGFR共突变人群的科研探索方向,除EGFR-TKI联合抗血管生成治疗以外,联合化疗也是值得进一步探索的治疗方案。既往研究显示,化疗联合EGFR-TKI可以大幅提高患者的PFS,包括今年公布的FLAURA2研究也提示,EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中位PFS高达29个月,但这些研究均并非针对EGFR共突变人群展开。当然,我们也在既往针对EGFR共突变的小样本研究中看到,化疗联合EGFR-TKI也可以在一定程度上提高PFS。

未来,如果要在两种组合用药方式中进行选择,那么相对而言,化疗毒性更大,用药方式不够便捷。我们也期望能寻找到一种更有效、更方便的治疗方案,改善患者的生存和生活质量。

EGFR是最常见的肺癌驱动基因,亚洲人群中50%左右的NSCLC患者存在EGFR敏感突变 。EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的探索仍未止步,也期望在EGFR-TKI的不断内卷之下,能为患者带来更好的治疗,更好的预后!

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