背景：随着人们饮食和生活方式的改变，糖尿病患病率不断上升，2型糖尿病占所有糖尿病病例的90-95%。糖尿病给个人和社会带来了沉重的经济负担。超重或肥胖人群的糖尿病患病率明显更高。研究表明，BMI越高，患2型糖尿病的风险越高，糖尿病前期患者往往存在相关的心血管危险因素，包括高血压和血脂异常，患心血管疾病的风险可能增加。

美国糖尿病协会(ADA)糖尿病医疗护理标准2022版推荐二甲双胍作为一线治疗，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs)可以作为T2D合并动脉粥样硬化性心血管疾病或高危因素、肾脏疾病或心力衰竭患者的治疗方案之一。GLP-1RA已被证明可以改善糖化血红蛋白 (HbA1c)，降低体重，并具有心血管方面的益处，应更广泛地应用于临床。

在CAPTURE研究(一项跨13个国家的成人2型糖尿病患者心血管疾病患病率的跨国横断面研究)中，结果显示中国T2DM患者心血管疾病患病率为33.9%，其中94.9%为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。只有1.5%的T2DM合并ASCVD患者接受GLP-1RAs治疗，能够在心血管方面获益，这与临床实践和指南推荐存在很大差距。

目的:以前没有进行过二甲双胍联合GLP-1RAs的网状meta分析（NMA）研究。因此，我们试图通过NMA客观评价10种全球批准和上市的GLP-1RAs联合二甲双胍治疗T2DM患者的疗效和安全性，为GLP-1RAs的临床选择提供循证支持和参考。

方法：检索三个数据库(PubMed, Embase和Cochrane Library)，从它们各自建立到2022年9月30日。仅纳入比较GLP-1RAs治疗2型糖尿病(T2D)疗效和安全性的随机对照试验。这10种GLP-1RAs分别是艾塞那肽(包括艾塞那肽，每日2次，每周1次)、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、PEX168、司美格鲁肽(皮下和口服)、替西帕肽和阿必鲁肽。

结果:34项包含10个GLP-1RAs的随机对照试验和12993例患者被纳入NMA。根据NMA，替西帕肽15 mg、司美格鲁肽 1.0 mg、PEX168-200mg、口服司美格鲁肽14mg和度拉糖肽1.5 mg分别使HbA1c降低-2.23%、-1.57%、-1.12%、-1.10%、-1.09%，体重分别降低-11.33 kg、-5.99 kg、+0.40 kg、-3.95 kg和-1.87 kg。替西帕肽15mg、口服司美格鲁肽14mg和司美格鲁肽1.0 mg的不良事件发生率无显著差异。PEX168-200mg、替西帕肽15mg和口服司美格鲁肽 14mg的优选概率排名曲线(SUCRA)值高于安慰剂，只有替西帕肽15mg和口服司美格鲁肽14mg在严重不良事件发生率上与安慰剂有显著差异。所有GLP-1RA均未导致低血糖发生率增加。阿必鲁肽30mg和司美格鲁肽 1.0mg在不良事件(AE)戒断方面与安慰剂有显著差异。最后，敏感性分析和发表偏倚分析结果表明研究结果是可靠的。

图1 偏倚风险评估图。

图2偏倚风险汇总图。

图3网状示意图。(A) (HbA1c降低)，(B)(体重减轻)，(C)(不良事件发生率)，(D)(严重不良事件发生率)，(E)(低血糖事件);(F) AE退出;(注:每个节点代表一个特定的干预措施，节点的大小对应分配给每个治疗的参与者人数)

表1 10种干预措施的糖化血红蛋白(%)比较

表2  6个结局指标网络meta的SUCRA(%)结果。

图4基于累积概率图和SUCRA的GLP-1RA排序。(A) (HbA1c降低)，(B)(体重减轻)，(C)(不良事件发生率)，(D)(严重不良事件发生率)，(E)(低血糖事件)，(F) (AE停药)

图5疗效和安全性漏斗图。(A) (HbA1c降低)，(B)(体重减轻)，(C)(不良事件发生率)，(D)(严重不良事件发生率)，(E)(低血糖事件)，(F) (AE停药)

表3 10种干预措施的体重减轻比较。

表4 10种干预措施的不良事件发生率结果。

结论：GLP-1RAs在不增加低血糖反应发生率的情况下，具有降低HbA1c和减轻体重的作用。此外，本研究可为临床医生在T2D和高BMI患者中选择GLP-1RAs提供参考和循证医学依据。根据NMA结果，替西帕肽15mg和司美格鲁肽1.0mg可能是首选。

原始出处： 

Xie Z,  Hu J,  Gu H,et al.Comparison of the efficacy and safety of 10 glucagon-like peptide-1 receptor agonists as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a systematic review.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14