肺动脉高压（PAH）是一种罕见且高度致命的疾病。在患者中，由于肺部血管阻力增加，导致右心衰竭，年均死亡率约为10%。在特发性形式中，PAH主要影响女性，在西方国家的发病率为每百万人口25例，年发病率为每百万人口2至5例。该病的潜在病理机制涉及血管收缩和肺血管重塑，目前的治疗方法并未充分解决这一问题，反映了我们对PAH分子驱动因素的有限了解。

BMPR2突变与PAH易感性

大约80%的遗传性PAH（PAH病例的约6%）患者中发现骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）的突变，在特发性疾病的患者中，这一比例高达20%。携带者的疾病穿透率估计为20%，这意味着除了基因组范围的多基因DNA变异之外，还有其他一系列因素，包括外部和潜在的表观遗传因素，影响个体易感性。在PAH中，雌雄性别在穿透率上存在差异，其中BMPR2突变（位于染色体2上）导致男性携带者中12%发展为PAH，而女性携带者中高达42%。

表观遗传变异在PAH中的作用

表观遗传变异在PAH中的作用引人注目，因为与未受影响的BMPR2突变携带者相比，PAH患者的BMPR2启动子甲基化水平升高，为可遗传PAH的穿透率不同提供了一种机制，并可能成为药物干预的潜在靶点。在肺动脉高压（PH）的啮齿动物模型中，已经证明并成功针对CpG甲基化水平的改变进行干预。DNA甲基转移酶抑制可以挽救低氧驱动的基因甲基化，从而减少磷酸酶PTEN表达，抑制大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的病理增殖、迁移并促进凋亡。在小鼠中，通过抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶诱导的非编码RNA lncPINT启动子附近区域的低甲基化，预防了低氧诱导的PH。

人类PH的基因组甲基化

人类PH的基因组甲基化的整体图景仍然较为未知，尽管表观基因组关联研究（EWAS）在更常见的表型上取得了十年的成功。通过对特发性和遗传性PAH患者以及健康对照者的培养的患者源性PASMCs进行全表观基因组DNA甲基化分析，检测到了6829个在这两组之间显著差异甲基化的探针。其中，4246个探针高甲基化，而2583个探针低甲基化。在特发性和遗传性PAH患者及健康对照者的肺动脉内皮细胞中，无监督的分层聚类鉴定了147个差异甲基化的启动子，其中46个编码与脂质代谢相关的蛋白质或微RNA。

DNA甲基化在PAH的作用机制

DNA甲基化（DNAme）是最广泛研究的表观遗传标记之一。在人类中，大多数DNAme涉及将甲基基团添加到胞嘧啶（Cytosine）碱基中的胞嘧啶-鸟嘧啶（CpG）DNA序列，通常集中在相对较高的密度中，被称为CpG岛。DNAme的改变会在有丝分裂过程中传播，可以在外部环境和内部刺激的作用下发生，而DNAme变异的一部分似乎是随机的。DNAme和其他表观遗传过程可以影响基因表达，从而修改细胞表型并促使疾病的风险。在CpG岛上存在甲基基团可以阻碍DNA的识别和转录因子的结合；或者，甲基基团可能会招募偏好于与甲基化DNA结合的蛋白质，并阻止转录因子进入启动子位点。

当前研究目标

在这项EWAS中，我们旨在利用Illumina EPIC芯片对429名PAH患者和1206名对照进行外周血样本的全球表观基因组分析。这些样本来自英国特发性和遗传性PAH国家队列研究（以下简称PAH队列研究，clinicaltrials.gov: NCT01907295, www.ipahcohort.com）以及三项外部研究。通过此研究，我们期望揭示PAH的表观遗传变异模式，为深入了解该疾病的发病机制和开发更有效的治疗方法提供重要线索。我们通过表观基因组关联研究（EWAS）解决了这个问题，对429名患有PAH的个体和1226名对照进行了对照，测试了865,848个CpG位点与PAH的关联。三个基因座，在Cathepsin Z（CTSZ，cg04917472）、Conserved oligomeric Golgi complex 6（COG6，cg27396197）和Zinc Finger Protein 678（ZNF678，cg03144189）处，达到了表观基因组关联的显著水平（p < 10^−7），在PAH中发生高甲基化，包括在1年后随访的PAH个体中。在已知的16个PAH基因中，只有BMP10中的cg10976975在PAH中显示高甲基化。CTSZ的高甲基化与血液中Cathepsin Z mRNA水平的降低相关。在人肺动脉内皮细胞中敲低CTSZ表达会增加caspase-3/7活性（p < 10^−4）。PAH中的DNA甲基化图谱发生改变，例如肺内皮功能调节剂CTSZ的例子，其编码蛋白酶cathepsin Z。

 

原始出处：

Ulrich A, Wu Y, Draisma H, Wharton J, Swietlik EM, Cebola I, Vasilaki E, Balkhiyarova Z, Jarvelin MR, Auvinen J, Herzig KH, Coghlan JG, Lordan J, Church C, Howard LS, Pepke-Zaba J, Toshner M, Wort SJ, Kiely DG, Condliffe R, Lawrie A, Gräf S, Morrell NW, Wilkins MR, Prokopenko I, Rhodes CJ. Blood DNA methylation profiling identifies cathepsin Z dysregulation in pulmonary arterial hypertension. Nat Commun. 2024 Jan 6;15(1):330. doi: 10.1038/s41467-023-44683-0. PMID: 38184627.