摘要:该诊断标准中,烟雾病(Willis环自发性闭塞)研究委员会详细阐述了《烟雾病诊断标准——2021修订版》的变化及其科学依据,便于对2021 修订版诊断标准更好地普及和推广｡该修订版覆盖了烟雾病的方方面面,包括烟雾病的概念､影像学诊断标准､类烟雾病(烟雾综合征)的概念等｡

20世纪50年代,日本开始了对烟雾病的报道,20 世纪60年代末烟雾病正式被认定为一种独立的疾病｡1969年,Suzuki 和Takaku以英文首次将该疾病报道为“Moyamoya disease”,距今已有50 多年的历史｡随着相关研究和治疗成果的相继报道,现在烟雾病已逐渐被人们熟知｡因此,对烟雾病做出准确的诊断是基于所有的这些研究成果｡

1974年,烟雾病(Willis环自发性闭塞)研究委员会在日本成立,对烟雾病诊断和治疗的相关研究已有45 年的历史｡1978年,委员会最先制定了烟雾病的诊断标准｡随着对该病的不断了解和影像学技术的进步,烟雾病的诊断标准分别于1987､1995､2009､2015年进行了4 次修订｡为进一步提高诊断的准确度,2021年该委员会再次对烟雾病的诊断标准进行了修订｡

为了用通用的语言把烟雾病的诊断标准分享给全世界,委员会于1997年首次发布了1995版诊断标准英文版,并于2012年再次发布了2009版诊断标准英文版｡但2015版诊断标准未发表英文版｡因此,本修订版同时包含了2015修订版和2021修订版的诊断标准,并讨论了修订原因｡

1 烟雾病在脑血管造影中的定义

表1是2009修订版诊断标准｡自1978年,对烟雾病主要病变部位的定义是“颈内动脉终末段和大脑前动脉､大脑中动脉起始段”｡在2015版诊断标准中,该定义被修订为“以颈内动脉终末段为中心的动脉”,进一步强调了颈内动脉终末段狭窄是烟雾病最基本的特征(表2)｡

此外,自1987版诊断标准发布以来,一直有“确诊病例”与“可能病例”的区分,2015版诊断标准取消了这一区分｡在烟雾病被发现之初,对于存在双侧狭窄“确诊病例”与仅单侧狭窄“可能病例”的发病机制是否相同尚不清楚｡但随后的研究报道表明,单侧狭窄进展为双侧狭窄并不罕见｡2011年,RNF213基因突变被证实在烟雾病的发病过程中具有重要作用,且对于烟雾病相关基因突变的认识迅速增加｡多项研究结果最终证实,单侧烟雾病与双侧烟雾病的基因背景相似｡更重要的是使用“可能”一词易使医师和患者认为单侧血管病变的烟雾病并不是烟雾病｡因此,在2015版诊断标准中不再进一步区分“确诊病例”与“可能病例”,其目的在于无需区分单侧和双侧烟雾病｡最近一项关于单侧烟雾病的多中心研究表明,RNF213 R4810K突变是单侧烟雾病向对侧进展的危险因素之一｡

2015版新修订的诊断标准已经更新,且取消了“确诊病例”与“可能病例”的划分,但该项变更在临床工作中并未得到广泛认可｡因此,在2021修订版中明确标注了“单侧和双侧血管病变均可诊断为烟雾病”(表2)｡

2 MRI与MR血管成像(MRA)在烟雾病诊断中的作用

自1995版诊断标准公布,MRI和MRA在烟雾病的诊断中发挥了重要作用｡2012年发布的2009版英文版诊断标准指出,当MRI和MRA结果符合以下所有表现时,可无需进一步行脑血管造影检查(表1):(1)MRA显示颈内动脉颅内段或大脑前动脉和(或)大脑中动脉近段狭窄或闭塞;(2)MRA可见基底节区异常血管网(注:当MRI上发现至少一侧基底节区存在不少于2个明显血管流空影时,可以被视为异常血管网);(3)双侧均可见(1)和(2)征象｡

既往反复强调,患者仅通过MRI和MRA难以鉴别烟雾病与其他疾病,如动脉粥样硬化,尤其仅有单侧血管病变的成年患者和老年患者,应进行脑血管造影检查,以进一步与动脉粥样硬化性疾病相鉴别｡在2021修订版诊断标准中更清楚地说明:当仅存在单侧病变或难以与动脉粥样硬化区分时,有必要行脑血管造影检查以排除其他疾病｡因此,2021修订版诊断标准比既往更加强调脑血管造影的重要性｡

新近研究表明,在重T2加权成像(如MR三维稳态构成干扰序列)上,烟雾病受累血管因其内膜增厚而狭窄,同时还伴有血管外径的减小｡该影像特征和疾病进展不仅可发生在颈内动脉系统,还可发生在后循环系统｡动脉粥样硬化所致的大脑中动脉狭窄,仅有血管内径狭窄,但血管外径并无减小｡其他研究者也有相似的发现｡因此,重T2加权成像对鉴别烟雾病与动脉粥样硬化所致狭窄具有很高的价值,尤其是对成年及老年患者｡当仅通过MRI和MRA诊断时,2021修订版诊断标准中的“2(1)”“2(3)”与2009修订版诊断标准中的“(2)①”“(2)②”几乎一致,但增加了重T2加权成像序列这一重要条件,即(1)颈内动脉颅内段终末段狭窄或闭塞;(2)重T2加权成像可见双侧颈内动脉终末段和大脑中动脉水平部血管外径减小;(3)MRA可见基底节区和(或)侧脑室旁白质区异常血管网(注:当MRI上发现至少一侧基底节区存在不少于2 个明显血管流空影时,可以被视为异常血管网;识别重T2 加权成像序列存在受累血管外径减小,对鉴别动脉粥样硬化性病变十分重要)｡

值得注意的是,许多患者发展到Suzuki Ⅲ期时受累血管才出现明显的血管外径减小,即在烟雾病早期阶段(SuzukiⅠ期和Ⅱ期)血管缩窄通常不明显｡在烟雾病早期阶段,仅凭借MRI和MRA不易做出明确诊断,当上述三项MRI和MRA特征不明显时,仍建议通过传统的脑血管造影术进行最终诊断｡

3 类烟雾病(烟雾综合征)的概念

1978年首次制定诊断标准时,认为烟雾病是一种不明原因的疾病｡因此,当脑血管造影检查符合烟雾病的诊断标准,同时伴有其他合并症,被定义为“类烟雾病”,以区分无任何合并症的烟雾病｡在1987 版诊断标准中,列出了可致类烟雾病(烟雾综合征)的具体疾病,并在之后的修订过程中一直未对此进行修改(表1)｡

根据目前对烟雾病的了解,2015修订版及其之前的诊断标准中列出的合并症已不再适用｡因此,2021修订版对既往诊断标准中的合并症进行了严格审查,将“动脉粥样硬化”“甲状腺功能亢进”“头部外伤”“其他”从类烟雾病的潜在合并症中删除(表2)｡

烟雾病与动脉粥样硬化所致的颅内动脉狭窄在病因和发病机制上截然不同｡既往将动脉粥样硬化认定为类烟雾病的合并症,其原因目前尚不清楚｡即使在烟雾病名前加上前缀“类”,许多医学专家和科研人员对于将动脉粥样硬化所致的颅内动脉狭窄称为烟雾病仍感到疑惑｡多项研究报道均支持该观点｡2009年研究报道,在接受联合血管旁路移植术治疗的烟雾病成年患者中,80%通过间接旁路移植术促进了侧支的自发形成｡但对于症状性颈内动脉或大脑中动脉狭窄或闭塞患者以及血流动力学障碍患者,间接旁路移植术不能促进侧支的自发形成,并且烟雾病在影像学上可观察到受累血管的缩窄,但动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄并无此征象｡

既往研究报道,在合并“自身免疫性疾病”的类烟雾病中,最常见的是甲状腺功能亢进｡既往观点认为,大部分甲状腺功能亢进由Graves 病引起,并且在当时的日本Graves病被认为是一种罕见疾病｡由于甲状腺功能亢进和烟雾病均很罕见,甲状腺功能亢进曾被认为是类烟雾病的原因｡最近研究表明,甲状腺功能亢进的发生率可高达16%,远高于既往研究报道｡Li等比较了烟雾病患儿(114例)与健康儿童(114名)的甲状腺功能,结果显示,健康儿童甲状腺功能亢进的发生率是0. 9%,低于烟雾病患儿的发生率(10. 5%),差异有统计学意义(P = 0. 003)｡2018 年,Ahn等系统回顾表明,与健康人群相比,抗甲状腺过氧化物酶抗体升高和甲状腺功能亢进与烟雾病相关(分别为:OR = 7.7,P = 0. 002;OR = 10. 9,P < 0. 001)｡因此,2021 版诊断标准将甲状腺功能亢进从“自身免疫性疾病”中删除｡与合并甲状腺功能亢进相比,合并其他自身免疫性疾病的类烟雾病并不多见,其他自身免疫性疾病仍是类烟雾病的病因｡

此外,通过PubMed检索,仅有2 例烟雾病与头外伤相关｡在这两项病例报道中,烟雾病与头外伤的因果关系尚未明确｡由于“其他”一词的含义十分不明确,最终将“其他”从类烟雾病的合并症中删除｡

综述所述,我们对烟雾病诊断标准2015 / 2021修订版的变化及其科学依据进行了阐述,以便更好地普及和推广(表2)｡2021修订版覆盖了烟雾病的方方面面,包括疾病的概念､影像学诊断标准､类烟雾病(烟雾综合征)的概念等｡“烟雾病诊断标准2015 / 2021修订版”提供了最佳临床实践,同时提醒读者,随着新发现和新证据的出现,或许在不久的将来,烟雾病的诊断标准将会被重新制定｡