摘要

在教学和实践中，人们很少关注低阴离子间隙。这种疏忽可能导致错失诊断需要治疗的急性或慢性疾病的机会。在本文中，我们回顾了阴离子间隙的组成成分，并通过案例建立了低阴离子间隙的鉴别诊断，提供了循序渐进的诊断测试来评估这种异常发现。

要点

测量错误是血清阴离子间隙过低的最常见原因，因此患者应首先重复进行血清电解质采样以确定检测结果。

带负电荷的白蛋白减少会降低阴离子间隙。低白蛋白血症对阴离子间隙的影响可以使用校正公式来解释。这种校正很重要，因为低白蛋白血症可能掩盖阴离子间隙升高的代谢性酸中毒。

未测量的阳离子（例如锂）的增加可能导致阴离子间隙过低或为负值。如果及早发现可以通过血液透析清除超治疗量的锂。

带正电荷的血浆蛋白增加会降低阴离子间隙。因此，阴离子间隙过低应立即考虑单克隆免疫球蛋白血症。

在教学和实践中，当我们谈论阴离子间隙时，我们通常侧重于识别和评估阴离子间隙升高，因为这通常需要立即干预。然而，当患者出现低阴离子间隙或负离子间隙时，却很少引起注意。这种疏忽可能导致错失诊断需要治疗的急性或慢性疾病的机会。

在本文中，我们回顾了血清阴离子间隙的组成部分，通过案例概述了低阴离子间隙的鉴别诊断，并为临床医生提供了循序渐进的诊断测试方法，以评估低阴离子间隙的患者。这并不是对酸碱生理学的详尽回顾，而是为遇到这一临床问题提供一个实用的起点。

■ 阴离子间隙是由什么构成的？

血清中含有等量的带正电荷的阳离子和带负电荷的阴离子。以医生James L.Gamble命名的“Gamblegram”直观地显示了血清中每种带负电和带正电的细胞外离子（图1）。

阴离子间隙的计算方法是通过从血清钠浓度中减去血清氯离子和碳酸氢根浓度的总和来计算的（表1）。血清钾对总细胞外电解质池的贡献很小，故经常被排除在计算之外。钠的值几乎总是高于氯离子和碳酸氢盐的总值，从而导致典型的阴离子间隙值通常为正值。

■ 多低才算太低？

直到20世纪80年代，阴离子间隙的参考范围在8至16 mEq/L。当新的血清电解质检测方法问世后，参考范围修订为3至9 mEq/L。低阴离子间隙定义为小于或等于3 mEq/L。

■ 低阴离子间隙的原因：案例分析

测量误差

一名30岁的健康者在例行体检中进行了化学全套检测，阴离子间隙为2 mEq/L。

血清化学中的测量误差是阴离子间隙低的最常见原因。阴离子间隙是一个派生数字，取决于3个变量：钠、氯和碳酸氢盐浓度。其中任何一个分析前或分析错误都可能导致阴离子间隙错误地偏低。

分析前误差出现在样品采集、运输和储存过程中。分析误差是由测量过程或实验室质量控制不力引起的。如果之前的检测没有显示阴离子间隙低，患者应再次进行血清电解质采样，以排除检测过程中的误差。

未测量的阴离子（白蛋白）减少

一名50岁的患者最近被诊断出患有胃癌，入院接受营养支持治疗。患者称2个月以来经口摄入量极少，出现恶病质。入院时的实验室检测白蛋白为2 g/dL，阴离子间隙为2 mEq/L。

带负电荷的血浆蛋白构成了阴离子间隙计算中大部分未计算的阴离子，而白蛋白是这些蛋白质中含量最丰富的。因此，血清白蛋白占正常阴离子间隙的绝大部分：

Na+–(HCO3–+Cl–)= 阴离子间隙 = 大部分为白蛋白

由于营养不良、肝脏合成功能受损、急性或慢性炎症以及泌尿系或胃肠道损伤，血清白蛋白浓度可能会降低。当白蛋白下降时，阴离子间隙也会下降，因为氯离子会上升高以补偿白蛋白的损失，从而维持血清电中性。

多项研究表明低白蛋白血症与阴离子间隙之间存在相关性。一项已公布的低白蛋白血症校正公式通过白蛋白从正常基线4 g/dL每减少1 g/dL，就在计算的阴离子间隙基础上增加2.5 mEq/L来调整患者的阴离子间隙：

校正阴离子间隙 = 测量阴离子间隙 + [2.5*（4–测量的白蛋白）]。

当根据2 g/dL的血清白蛋白进行调整时，患者的2 mEq/L的阴离子间隙校正为7 mEq/L的正常值。

低白蛋白血症可掩盖急诊病情

一名50岁的胃溃疡患者出现急性腹痛。实验室检测显示白蛋白水平为2 g/dL，阴离子间隙为13 mEq/L。

当我们根据患者的白蛋白浓度2 g/dL校正，需在计算出的阴离子间隙基础上增加5 mEq/L，此时患者的校正阴离子间隙升至18 mEq/L。这一升高的水平可能会促使检测针对阴离子间隙的代谢性酸中毒，包括乳酸测定、腹部影像或外科会诊。忽略白蛋白的校正可能导致临床医生漏诊提示腹内灾难性的代谢性酸中毒，例如内脏穿孔。

未测量的阴离子增加

一名50岁双相情感障碍患者在过量服用药物后出现迟钝症状。入院实验室检测和重复测量均显示阴离子间隙为0 mEq/L。

钾、镁和钙等阳离子的增加可以降低阴离子间隙。然而，在达到显著影响阴离子间隙计算的程度之前，通常会在直接测量中注意到这些电解质的增加。

其他不常规测量的阳离子（例如锂）可能会导致阴离子间隙低或为负。过量的正锂离子通过带负电荷的氯离子的代偿性增加来平衡。钠含量不变，但氯离子的增加导致计算出的阴离子间隙减小。在适当的情况下，阴离子间隙过低或负值应提示进行血清锂的检测。通过早期识别，可通过血液透析将超治疗量的锂清除。

带正电荷的蛋白增加

一名70岁的患者因骑自行车疲劳而就诊。系列实验室检测显示贫血、肾功能不全和阴离子间隙2 mEq/L。

带正电荷的血浆蛋白的增加可以减少阴离子间隙。带正电荷的蛋白升高通过带负电离子（主要是氯离子）的代偿性增加来平衡。随着氯离子的增加，计算出的阴离子间隙下降。

最常见的过量带正电荷的蛋白是单克隆免疫球蛋白或轻链。多发性骨髓瘤等浆细胞障碍性疾病会产生带正电荷的免疫球蛋白。免疫球蛋白G的等电点高于生理pH值，从而产生正电荷。因此，阴离子间隙低时，应立即进行单克隆抗体病的检查。

如果部分免疫球蛋白带正电荷，导致免疫球蛋白水平多克隆升高的疾病也会对阴离子间隙产生类似的影响。循环免疫球蛋白水平较高的患者，包括慢性肾病、肝硬化和人类免疫缺陷病毒患者，其血清免疫球蛋白水平与阴离子间隙之间呈负相关。

氯化物高估

一名70岁的骨关节炎患者出现恶心和耳鸣。除了非处方阿司匹林外没有服用其他药物来治疗关节疼痛。入院时和住院期间反复进行的实验室检测显示血清氯浓度为115 mmol/L，阴离子间隙为0 mEq/L。

当其他卤化物离子（例如溴离子或碘离子）被离子选择电极错误地读作氯离子时，就会出现氯离子高估的情况。虽然这些制剂在现代临床中很少使用，但仍可在镇静剂中或与非甾体抗炎药物组合使用。当使用较新的氯离子选择性电极时，上述患者体内水杨酸盐浓度升高也可能会被错误地记录为氯离子。

这些情况引起的假性高氯血症会导致从准备记录的钠值中减去过高的氯化物水平，从而导致阴离子间隙减小。在正确的临床情况下，低阴离子间隙应提示检查溴化物、碘化物或水杨酸盐摄入的情况。典型的水杨酸盐中毒是阴离子间隙升高的酸中毒，则可能被这种人为的低间隙所掩盖。

钠含量低估

一名70岁的患者因胃造瘘营养管脱落导致3天无法进食肠内营养，要求更换胃造瘘营养管。入院时和住院期间实验室检查显示血清钠浓度170 mmol/L，阴离子间隙为0 mEq/L。

高钠血症可能是由于游离水的获取障碍或尿中游离水丢失而发生。在严重情况下，患者的血清钠浓度可能超过实验室测量值的上限（通常在170 mmol/L），导致低估真实的钠水平。在高粘滞状态下，如高蛋白血症或高脂血症，也可能出现血清钠的低估，由于难以抽吸足够的血清等分，也可能出现血清钠的低估，这可以通过直接电位测定法来解决。在假发低钠血症的情况下，从低估的钠值中减去准确记录的氯离子和碳酸氢盐值，导致阴离子间隙减小。

■临床医生的方法

通过了解阴离子间隙的组成以及疾病和测量技术如何影响计算，临床医生可以指导阴离子间隙低或负的患者的初始诊断（图2）。对于有挑战性或无法解释的病例，肾病学专家和实验室医学顾问是宝贵的合作者。