前列腺癌（PCa）是最常影响男性的癌症之一，预计 2023 年美国新发前列腺癌 288,300 例。据估计，高达 11% 的男性会被诊断出患有PCa。局部PCa的 5 年生存率约为 100%。然而转移性患者的 5 年生存率下降约 34%，约占所有确诊前列腺癌的 10%。PCa的危险因素已得到充分记录：高龄（>50 岁）和非裔美国人血统，家族史是最重要的因素——强调了遗传异常在侵袭性前列腺癌发展中的重要性。BRCA1和BRCA2基因已被确定为此类早期侵袭性PCa疾病的“罪魁祸首”，其中BRCA2更为普遍。

BRCA2胚系突变仅存在于 1.2% 的PCa病例中。据估计，到 65 岁时，BRCA2突变阳性男性的风险会增加 8.6 倍，绝对风险约为 15%。2017 年，Lecarpentier等人报道称，到 80 岁时，携带BRCA2突变男性罹患前列腺癌的预测风险可能会有很大差异，从 19%-61% 不等。携带BRCA2突变的男性通常是通过患有卵巢癌或乳腺癌家庭成员的诊断发现的。早期识别这些遗传因素对于确定治疗方案和患者总体生存率非常重要，特别是转移性或淋巴结阳性的PCa患者。

本文介绍了一例患有晚期PCa的男性患者，在 85 岁就诊时处于疾病晚期，携带潜在的BRCA2突变。由于出现转移，根据国家综合癌症网络（NCCN）指南，对肿瘤细胞进行了胚系检测，发现存在潜在的BRCA2突变。基因检测可指导靶向治疗决策并为高风险家庭成员提供信息。

病 例

患者男，85 岁，德系犹太人，因前列腺特异性抗原（PSA）升高而到肿瘤内科寻求评估、治疗和建议。患者有慢性免疫性血小板减少症（ITP，就诊时血小板计数为 50,000/mm3）和基底细胞癌的病史。患者家族史只有患者父亲罹患头颈癌。在就诊前的 6 个月内，患者PSA从 4.2 上升至 80.4，遂进行了PET-CT。PET-CT显示前列腺增大，左半部分代谢亢进，伴有弥漫性腹膜后和左侧盆腔代谢亢进腺病以及多发骶前肿块。为了治疗晚期转移性前列腺癌，患者立即接受地加瑞克（每 28 天 80 mg皮下注射[SQ]）雄激素剥夺疗法（ADT）治疗方案作为，并每 6 个月接受地舒单抗（60 mg皮下注射[SQ]方案），以预防慢性ADT引起的骨骼相关事件。研究人员考虑将阿帕鲁胺作为第二种激素疗法，但由于患者血小板计数较低，已被搁置。研究人员还开具了泼尼松，但血小板计数没有出现阳性反应。患者近期接受了福坦替尼治疗（100 mg，每天两次），这是一种酪氨酸激酶抑制剂，已证明具有抗脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase）活性，并且可有效治疗类固醇耐药的慢性ITP。如果患者对ADT没有反应，下一步将采用PARP抑制剂和ADT联合治疗。

考虑到患者出现疾病转移，根据NCCN指南，研究人员决定使用ctDNA进行NGS检测，寻找可能的靶向治疗。共报告了 83 个基因中所有临床相关外显子的单核苷酸变异、剪接位点突变以及插入和缺失变异，包括BRCA1、BRCA2、错配修复基因、RB1、RET等。ctDNA检测结果显示，BRCA2 S1982fs突变的变异等位基因频率（VAF）为 48.7%，NFE2L2 K389T突变的临床意义未知，VAF为 0.9%。其它生物标志物，包括肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性，要么无法评估，要么没有检测到。考虑到ctDNA检测结果中指出BRCA2变异的VAF较高，研究人员怀疑为胚系起源，这一发现对于确定治疗计划和告知患者家庭成员的潜在影响至关重要，因为患者家属之前不知道这种突变的存在。

检测结果显示存在BRCA2 11号外显子c.584del（p.Ser1982Argfs*22）杂合胚系变异，也称为6174delT。这种序列变化会在BRCA2基因中产生过早的翻译停止信号。预计会导致蛋白质产物缺失或紊乱。BRCA2的功能丧失变异已知具有致病性。建议患者及其家人进行遗传咨询。此外，在患有乳腺癌和/卵巢癌的个体中观察到这种过早终止密码子，并且通常与德系犹太人血统相关。

基因检测后患者进行了家庭咨询，发现患者 50 多岁的女儿处于筛查建议的年龄范围内，且既往未接受乳腺癌X光筛查检测。对患者女儿进行了胚系检测，也发现了BRCA2变异。因此，患者女儿随后在另一家医疗机构接受了乳房X光检查，确诊罹患乳腺癌，并立即开始治疗。如果没有对其父亲进行基因检测，那么他的女儿就不会知道BRCA2胚系突变的存在。目前尚不清楚患者其他家庭成员是否也接受了胚系检测。

讨 论

Kurian等人在一项观察性研究中显示，在 2013 年至 2019 年间确诊患有癌症的 1,369,602 名患者中，只有约 1% 的前列腺癌患者接受了胚系检测。通常建议对早发癌症或有癌症家族史的患者进行遗传易感性基因检测。然而，更多的研究表明，老年癌症患者也可能携带与遗传性癌症综合征相关的基因突变，从而将基因检测的重点扩展到年轻患者之外。此外，更新后的国际指南现在提倡对所有年龄进行检测，特别是老年人中常见的某些类型的肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌，重点是潜在的治疗干预措施。

BRCA基因突变被广泛认为是导致男性和女性不同癌症的常见基因突变。这些癌症往往具有侵袭性，并且比非BRCA突变癌症更早出现。本文病例中的患者远高于BRCA2突变前列腺癌的平均年龄，这表明即使在老年患者中，遵循NCCN指南并进行基因检测的重要性。基因检测不仅可以协助制定治疗决策，还可为家庭成员提供适当的癌症筛查咨询。

该患者目前正在接受ADT治疗，并在治疗 14 周后生物标志物PSA对治疗产生积极反应，从 108.7 ng/mL降至 3.4 ng/mL。该患者对治疗有积极的影像学反应，胸部、腹部、骨盆CT和骨扫描的肿瘤负荷减少了 70%。如果患者获证具有去势抵抗性前列腺癌，则使用PARP抑制剂联合ADT治疗。奥拉帕利是一种PARP抑制剂，与阿比特龙一起用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。最近于 2023 年 5 月获得美国食品和药物监督管理局批准，与阿比特龙安慰剂相比，奥拉帕利联合阿比特龙可显著改善影像学无进展生存期。

老年患者的遗传咨询和癌症风险评估可能存在一些挑战，例如解释受克隆造血影响的检测结果、解决与患者自主性和幸福感相关的伦理问题、考虑整体健康状况和任何现有的医疗条件，以及解决医疗保险范围内的潜在问题。然而，年龄不应影响NGS的进行。BRCA2变异在为靶向治疗提供了机会之余，也为可能受影响的家庭提供了宝贵的遗传信息，通过加深对家族病史的了解，有可能挽救无数生命。

参考文献：

Mahdi Taha et al. , Next-Generation Sequencing Testing Can Save Generations of Lives. JCO Precis Oncol 8, e2300695(2024).DOI:10.1200/PO.23.00695