精子含有复杂且对环境敏感的小非编码RNA（sncRNA）库，影响后代发育和成体表型。附睾中的精子是否直接易受环境线索的影响尚不完全清楚

2024年6月5日，德国环境健康研究中心R. Teperino团队在Nature 在线发表题为“Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs”的研究论文，该研究使用了两种不同的孕前急性高脂肪饮食范式来剖析附睾与睾丸对精子sncRNA库和后代健康的贡献。该研究发现附睾精子，但不发育生殖细胞，对环境敏感，并将线粒体tRNA（mt-tRNA）及其片段（mt-tsRNA）鉴定为精子传播的因子。在人类中，精子中的mt-tsRNA与体重指数相关，而受孕时父亲超重会使后代肥胖风险增加一倍，并损害代谢健康。

对参与线粒体功能的基因突变小鼠进行精子sncRNA测序，以及其野生型后代的代谢表型，表明mt-tsRNA的上调是线粒体功能障碍的下游。遗传杂交双细胞胚胎的单胚胎转录组学表明，mt-tRNA在受精时从精子到卵母细胞的转移，并表明它们参与了早期胚胎转录的控制。该研究支持受孕时父亲健康对后代代谢的重要性，表明mt-tRNA是饮食诱导和精子传播的，并证明在生理环境中，受精时精子线粒体RNA的父亲到后代转移。

除了孟德尔遗传外，父亲还使用其他途径进行代际信息传递。其中之一是储存在成熟精子中的复杂、动态和环境敏感的sncRNA库，在受精时输送到卵母细胞，并影响胚胎发育和成体表型。

从精原干细胞产生成熟的单倍体精子是一个两步过程，包括精子在精管中发生(小鼠约35天)，然后在附睾成熟(小鼠约7天)。这两个阶段构成了精子表观基因组环境敏感性的潜在窗口。目前公认的模型是，精子sncRNA库在附睾转运过程中被修改，其中很大一部分来自附睾上皮细胞，因此，环境扰动被认为主要作用于附睾。另一方面，尽管存在血睾丸屏障，但针对精子发生的扰动具有代际甚至跨代后果。研究人员关注父亲超重的代际后遗症，并试图剖析睾丸和附睾暴露的相对贡献。目前文献中的研究使用了不同的标准高脂肪饮食(HFD；60%脂肪)-从6周龄到22周龄-以及广泛的起始年龄-从4周龄到9周龄。这些研究没有考虑精子发生的时间；报告睾丸和附睾联合作用对精子表观基因组的影响；不适合研究男性生殖道的易感窗和环境传感器。

在小鼠和人类中，怀孕时父亲的超重对后代的代谢是重要的（图源自Nature ）

该研究表明，雄性小鼠急性喂食HFD或线粒体功能障碍的遗传诱导会导致雄性(WT和未暴露的)后代葡萄糖稳态受损。从机制上讲，这与成熟精子中转录和片段化的mt-tsRNAs的积累有关，并在受精时转移到卵母细胞。由此产生的早期双细胞胚胎显示出氧化代谢重要基因的转录显著改变，显示出易患成人发病的葡萄糖耐受性不良。

从进化角度来看，这些发现呈现了一种完全可逆的机制，通过这种机制，雄性亲本通过传递线粒体信号来更新后代的代谢健康，从而克服受精卵母细胞消除精子线粒体的机制。尽管缺乏合子显微注射数据证明mt-tsRNAs足以转移代谢表型，因此，其他sncRNAs(和表观遗传因素)也可能导致观察到的父系效应。mt-tRNA特征的稳健性、强度、动态性和可逆性使这些精子携带的RNAs成为监测孕前生活方式干预的新策略的合适候选者，旨在通过父亲的表观遗传预防代谢紊乱的传播。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07472-3