遗传性心肌病是全球范围内的重大健康问题，是心脏疾病的主要原因。肥厚型心肌病 (HCM) 的特征是心肌细胞过度收缩，随着时间的推移导致纤维化和心室肥厚。相反，扩张型心肌病 (DCM) 的特点是收缩功能减弱。尽管晚期心肌病均可导致猝死，HCM 和 DCM 在分子水平上的收缩表型有所不同。这些疾病与肌节中的收缩蛋白（如 β-心脏肌球蛋白）的单点突变有关。到目前为止，治疗晚期遗传性心肌病的方法主要是高度侵入性的，包括心脏除颤器植入和心脏移植。

在心脏中，β-心脏肌球蛋白是收缩过程中产生力量的主要纳米马达。肌球蛋白是 ATP 依赖的分子马达，几乎参与所有生命过程。产生的力量特别依赖于 β-心脏肌球蛋白的调节，它控制活性纳米马达的数量。双头的 β-心脏肌球蛋白可以采用一种不活跃的、被隔离的状态，无法参与力量生产，这对应于一种称为相互作用头部结构（IHM）的特定构象。当体力活动增加时，被隔离状态的不稳定性允许增加参与力量生产的肌球蛋白数量。

直接靶向 β-心脏肌球蛋白的小分子药物可以调节力量生产，是治疗心脏疾病的有前景的方法。肌节激活剂可以增加收缩力，而肌球蛋白力量生产抑制剂可以减少心脏过度收缩时产生的力量。两种调节剂已经完成了三期临床试验。肌节收缩激活剂 Omecamtiv mecarbil (OM) 在治疗射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 中减少了死亡率和心血管事件的发生。另一种调节剂 Mavacamten (Mava)，作为第一个获得 FDA 批准的治疗药物，现在以 CAMZYOS™ 的名义用于中度至重度阻塞性 HCM 患者。

这两种药物对心脏有相反的作用：OM 可以增加心脏收缩力而不对钙浓度或心肌耗氧量产生副作用；Mava 能够减少心脏收缩力并抑制肥厚和心肌细胞错乱。OM 的作用机制包括其使被隔离状态不稳定，从而增加参与力量生产的头部数量。相反，Mava 据报道稳定了折叠的被隔离状态。然而，通过 FRET 进行的直接测量表明，Mava 在孤立的双头肌球蛋白片段 (HMM) 中仅将 IHM 的比例增加了 4%。这些调节剂对马达周期的影响，独立于它们对被隔离头部比例的影响，也必须在其调节心脏收缩的机制中起重要作用。OM 增加了肌动蛋白激活的 ATP 酶活性和磷酸盐释放速率，同时也增加了与肌动蛋白结合的时间。相反，Mava 减少了肌动蛋白激活的 ATP 酶活性、磷酸盐释放速率和与肌动蛋白的亲和力。我们之前解决了 OM 结合的 β-心脏肌球蛋白的 X 射线结构。这揭示了药物的变构结合口袋及其如何稳定预动力冲程状态，有趣的是，最近的单分子数据表明，OM 抑制了野生型 (WT) β-心脏肌球蛋白的工作冲程，而它增加了 HCM 突变体 R712L 的工作冲程。尽管在表征这些调节剂方面做了大量努力，它们的确切作用机制仍然不清楚，包括它们如何能以相反的方式影响心脏的力量输出和肌动蛋白激活的磷酸盐释放速率。

在本研究中，我们解决了 Mava 结合的牛 β-心脏肌球蛋白的结构。我们发现这个抑制剂的变构结合口袋与 OM 的相同，出乎意料。全原子分子动力学模拟解释了它们对肌球蛋白变构效应的相反作用来源。这提供了通过 OM/Mava 口袋调节肌球蛋白活性和调节机制的蓝图。

 

参考文献：

Auguin D, Robert-Paganin J, Réty S, Kikuti C, David A, Theumer G, Schmidt AW, Knölker HJ, Houdusse A. Omecamtiv mecarbil and Mavacamten target the same myosin pocket despite opposite effects in heart contraction. Nat Commun. 2024 Jun 7;15(1):4885. doi: 10.1038/s41467-024-47587-9. PMID: 38849353.