AML非亲缘移植GVHD预防

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗高危急性髓性白血病(AML)的首选方法，但复发是治疗失败的主要原因，根据白血病风险、预处理方案强度和Allo-HSCT时的疾病状态，复发率高达50%。后置环磷酰胺（PTCy）越来越多地用于AML患者非亲缘allo-HSCT后的GVHD预防，但由于PTCy诱导长期免疫耐受、下调异基因反应性T细胞及供者来源NK细胞、上调Tregs，以及PTCy降低与非亲缘移植中GVL效应相关的cGVHD，至少从理论角度来看，基于PTCy的抗GVHD预防与移植后复发率增加相关。虽然在单倍型移植中，PTCy未显示出增加移植后白血病复发，但在非亲缘移植中可能有所不同，总的来说该问题在很大程度上仍未知。

因此，学者使用欧洲血液和骨髓移植学会(EBMT)急性白血病工作组(ALWP)的登记组数据，在接受9-10/10 HLA -UD-HCT的AML患者，比较了PTCy与传统抗GVHD预防的复发率。结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

研究纳入2014年至2021年间在CR1期接受9-10/10 HLA相合非亲缘供者首次Allo-HSCT的≥18岁初治AML患者。只允许外周血干细胞(PBSC)作为移植源。符合条件的GVHD预防包括PTCy或无PTCy(体内去T细胞和/或钙调磷酸酶抑制剂[CNI])(非PTCy组)；允许给予ATG。

共纳入7049例患者，PTCy组707例(10%)，非PTCy组6342例；中位随访时间分别为1.9年和2.9年 (p<0.001)。表1显示基线人口统计学和临床特征。PTCy组患者更年轻，中位年龄为52.7岁 vs 56.6岁 (p<0.001)，性别无差异(56.4%和53.6%的患者为男性)。移植的中位年份分别为2019年和2018年(p<0.0001)。PTCy组HLA 9/10 UD高于非PTCy组（33.8% vs. 16.4%，p<0.001)。细胞遗传学风险类别在两组间无差异(p=0.54)。共301例(5.1%)患者为细胞遗传学低危，而中危和高危分别为3975例(67.9%)和1577例(26.9%) (1196例[17%]患者数据缺失)。KPS评分在两组间无差异，分别为76.9%和78.8%≥90 (p=0.27)。PTCy组与非PTCy组相比的特点包括：从诊断到allo-HSCT的时间更长（5.3个月 vs. 5.1个月，p=0.004)；女性供者到男性受者的频率更高(15.2% vs. 10.9%，p=0.001)；CMV血清阳性的患者频率更高(74.6% vs. 65.5%，p<0.0001)。PTCy组与非PTCy组相比，接受清髓性预处理（MAC）的患者较多（61.7% vs. 50.2%，p<0.001)，而全身照射（TBI）患者分别为17.8% vs. 13.3% (p=0.001)。在PTCy组和非PTCy组，最常见的预处理方案为Bu/Flu（59.8%和45.8%），其次为Bu/Cy（5.3%和6.4%）。非PTCy组中87.7%的患者接受体内去T细胞，最常见的抗GVHD预防措施为环孢素A (CSA)联合甲氨蝶呤(46.4%)和CSA联合霉酚酸酯(30.4%)(表1)。

移植结局

在第30天，PTCy组中性粒细胞植入率为93.8%，而非PTCy组为97.6%，血小板植入率分别为80.9%和92.6%(表2，图1A)。在100天，PTCy组II-IV级和III-IV级aGVHD发生率分别为23.9%和6.6%，而非PTCy组分别为25.2%和8.4% (表2，图1B)。PTCy组的2年总cGVHD和广泛性cGVHD的发生率分别为29.2%和12%，而非PTCy组分别为32.7%和13.6% (表2，图1B)。PTCy组和非PTCy组的2年复发率（RI）分别为24.9%和26.9%，2年非复发死亡率（NRM）分别为24.9%和26.9%，2年无GVHD/无复发生存率（GRFS）分别为53.3%和45.9%，2年无白血病生存率（LFS）分别为64.5%和57.9%，2年OS 分别为70.3%和65.9% (表2，图1C)。

多因素分析

在多因素分析（表3）中，PTCy组与非PTCy组的复发率无差异（HR=1.11，p=0.31)。第30天，PTCy组的中性粒细胞和血小板植入率低于非PTCy组（HR=1.67，p<0.001和HR=2.44，p<0.001)。PTCy组II-IV级aGVHD、III-IV级aGVHD、所有级别cGVHD和广泛性cGVHD均低于非PTCy组：HR=0.74，p=0.007；HR=0.56，P=0.004；HR=0.5，p<0.001和HR=0.31, p<0.001。PTCy组的NRM低于非PTCy组（HR=0.69，p=0.01），GRFS高于非PTCy组（HR=0.69，p<0.01)。LFS和OS无显著差异，HR分别为0.93 (p=0.39)和0.93 (p=0.45)。其他风险因素见表3。

通过配对分析，多因素分析的结果进一步得到证实：RI：HR=1.04，p=0.75；LFS：HR=0.88, p=0.22；OS：HR=0.81, p=0.09；GRFS：HR=1.04, p<0.001；NRM：HR=0.64, p=0.008。

总结

该研究纳入7049例缓解期接受异基因造血干细胞移植的AML患者，包括707例PTCy患者和6342例非PTCy患者。PTCy组比非PTCy组患者更年轻（52.7岁 vs 56.6岁，p<0.001)，有更多的9/10供者（33.8% vs 16.4%，p<0.001)，更多接受清髓性预处理（61.7% vs 50.2%，p<0.001)。在非PTCy组，87.7%的患者接受体内去T细胞。PTCy组中性粒细胞和血小板植入率分别为93.8%和80.9%，低于非PTCy组的97.6%和92.6% (p<0.001)。PTCy组与非PTCy组的复发率无显著差异(HR=1.11，p=0.31)，但急性II-IV级GVHD和III-IV级GVHD显著低于非PTCy组（HR=0.74，p=0.007；HR=0.56，p=0.004)，也包括所有级别和广泛性慢性GVHD(HR=0.5，p<0.001；HR=0.31，p<0.001)。PTCy组的非复发死亡率显著低于非PTCy组（HR=0.67，p=0.007)。PTCy组无GVHD/无复发生存率高于非PTCy组（HR=0.69，p=0.001)。两组间无白血病生存期和总生存期无差异。

综上所述，对于非亲缘供者造血干细胞移植的AML患者，与未进行PTCy GVHD预防的患者相比，PTCy GVHD预防的RI、OS和LFS相当，GVHD和NRM的发生率显著降低，而GRFS显著提高。

参考文献

Nagler A,et al.Comparable relapse incidence after unrelated allogeneic stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide versus conventional anti-graft versus host disease prophylaxis in patients with acute myeloid leukemia: A study on behalf of the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation.Am J Hematol . 2024 Jun 10. doi: 10.1002/ajh.27383.