慢性肾脏病（CKD）全球影响约10%的成年人，增加了肾衰竭、心血管疾病及住院的风险，给医疗系统带来重大经济负担。CKD的特点包括性别差异，女性患病率较高，但男性病情进展更快。本研究通过对X染色体的跨祖源性关联元分析，探索肾功能相关的遗传基础及其性别差异，以识别潜在的分子靶点，为定制药物和非药物治疗提供依据。

我们对来自40项研究的908,697名参与者进行了性别分层的X染色体宽度关联元分析，涵盖了四种肾功能标记和三种相关疾病。通过细致的统计细分图、共定位分析和全面的生物信息学注释努力，优先考虑了最可能的基因，并识别了潜在的功能后果。

研究结果：

在这项涵盖了908,697名参与者的跨祖源X染色体宽关联研究中，我们通过对包括773,980例估算的肾小球滤过率（eGFR）和710,704例尿酸（UA）数据的性别分层和固定效应元分析，共鉴定出23个与肾功能显著相关的遗传位点，其中包括七个与尿酸和十六个与eGFR相关的独立位点。特别地，我们首次发现了四个与eGFR相关的新位点，涉及到的候选基因包括ACSL4, CLDN2, TSPAN6及女性特异性的DRP2。

在对性别差异的进一步探索中，我们发现了五个新的性别相互作用效应。这包括FAM9B和AR/EDA2R的男性特异性效应，以及DCAF12L1和MST4在男性中具有更大遗传效应，HPRT1在女性中具有更大遗传效应。这些位点的候选基因均位于雄激素反应元素（ARE）旁，且五个ARE基因表现出性别差异的表达。这些发现揭示了肾脏性状在性别间的显著差异，并为肾脏疾病的性别特异性干预提供了分子靶点。

此外，通过细致的分析，我们还观察到了性别对肾功能性状影响的显著差异，例如Xq12位点在男性中与eGFR显著相关。这些结果不仅展示了X染色体变异在性别差异中的作用，也强调了在未来肾病治疗和预防策略中，考虑性别因素的重要性。

eGFR（阳性组）和 UA（阴性组）的跨祖先 X 染色体全关联分析结果

总之，研究共识别出23个与肾功能显著相关的遗传位点，包括四个新的eGFR相关位点。特别地，研究揭示了五个性别特异性相互作用，突显了雄激素反应元素（ARE）在性别差异表达中的潜在作用。这些发现不仅加深了我们对肾功能性状性别差异的理解，也为进一步的分子层面研究提供了新的候选基因靶点。

原始出处：

X-chromosome and kidney function: evidence from a multi-trait genetic analysis of 908,697 individuals reveals sex-specific and sex-differential findings in genes regulated by androgen response elements. Nat Commun 15, 586 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-44709-1