主动脉瘤是一类严重威胁患者生命健康的血管疾病，临床上针对主动脉瘤的治疗手段局限于手术干预，目前缺乏有效的药物能够抑制或延缓主动脉瘤的疾病进展；正常情况下，血管平滑肌细胞呈现收缩表型，维持血管的正常收缩，但是其具有高度可逆的表型可塑性，病理刺激可诱导平滑肌细胞由收缩表型转变为合成表型，分泌炎症因子和基质金属蛋白酶(MMP)，血管平滑肌细胞表型转化在主动脉瘤进展过程中发挥关键作用，寻找血管平滑肌细胞表型转化的关键节点可为主动脉瘤的治疗提供潜在靶点。

2024年6月25日，南京医科大学和哈尔滨医科大学研究团队季勇教授、谢利平教授和韩艺教授在The Journal of Clinical Investigation杂志合作发表了题为“SLC44A2 regulates vascular smooth muscle cell phenotypic switching and aortic aneurysm”的研究论文。该论文首次揭示了SLC44A2(溶质载体家族44成员2)在调控血管平滑肌细胞表型转化及主动脉瘤中的关键作用和分子机制；同时，发现了药物来那度胺可调节SLC44A2的表达从而在主动脉瘤中发挥保护作用。

首先，作者联合多个主动脉瘤测序数据库筛选参与主动脉瘤和血管平滑肌细胞表型转化的潜在靶基因，进一步结合主动脉瘤患者临床样本和小鼠模型，明确在病理条件下平滑肌细胞中SLC44A2的表达水平明显升高。

接着，作者在细胞水平分别利用siRNA敲低和慢病毒过表达SLC44A2后，观察平滑肌细胞表型转化水平。结果显示，敲低SLC44A2会进一步促进血管紧张素II (Ang II)诱导的平滑肌细胞表型转化；而过表达SLC44A2能有效抑制平滑肌细胞表型转化。

进一步，作者在Apoe^-/-/Tagln^Cre小鼠上注射带有LoxP位点的SLC44A2慢病毒表达载体，实现在平滑肌细胞中特异性过表达SLC44A2，再通过皮下埋置Ang II微渗泵诱导小鼠主动脉瘤模型。结果显示，平滑肌细胞过表达SLC44A2能显著抑制Ang II诱导的主动脉瘤发生率，改善主动脉扩张程度和血管弹性纤维断裂情况。

并且，作者也构建了平滑肌细胞特异性敲除SLC44A2的小鼠，发现平滑肌细胞特异性敲除SLC44A2后会显著加重Ang II诱导的小鼠主动脉瘤病变。

机制研究发现，SLC44A2可介导NRP1和ITGB3的结合进而激活TGF-β/SMAD信号通路，促进平滑肌细胞收缩型标志物(ACTA2、TAGLN)的表达以及抑制合成型标志物(OPN、KLF4)表达，降低MMP活性，从而抑制病理刺激导致的平滑肌细胞表型转化；而敲低NRP1和ITGB3均能够消除过表达SLC44A2的保护作用。

同时，该研究发现SLC44A2表达受转录因子RUNX1调控，而药物来那度胺可通过RUNX1促进SLC44A2表达；进一步动物实验证实，通过灌胃给予较低剂量的来那度胺(20 mg/kg/day)，可有效减缓病理条件下小鼠主动脉的扩张程度，抑制血管弹性纤维的断裂，改善主动脉瘤病变。

综上所述，本研究从临床样本、整体动物和细胞水平揭示了SLC44A2在血管平滑肌细胞表型转化及主动脉瘤中的保护作用，发现SLC44A2通过介导NRP1与ITGB3的相互作用，激活TGF-β/SMAD信号通路，减轻血管平滑肌细胞表型转化及主动脉瘤病变。本研究揭示了血管平滑肌细胞表型转化的新机制，为主动脉瘤防治提供新干预靶点和思路。

南京医科大学宋天宇博士、南京医科大学药学院赵爽副教授和罗姗姗副教授为该论文的共同第一作者。南京医科大学药学院/哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室季勇教授、南京医科大学基础医学院谢利平教授、哈尔滨医科大学附属第二医院韩艺教授为该论文的共同通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金创新研究群体项目、国家自然科学基金专项项目、科技部重点研发计划等项目的资助。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/173690