急性髓系白血病（AML）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是造血干细胞或祖细胞的克隆性异常增殖和分化障碍。近年来，表观遗传学研究，特别是RNA的化学修饰，如N6-甲基腺苷（m6A）修饰，在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注。m6A作为mRNA上最常见的内部修饰，通过其“写入者”（writers）、“擦除者”（erasers）和“阅读者”（readers）的动态调控，对基因表达进行精细调节。YTHDF2，作为m6A的阅读蛋白之一，在AML中的表达和功能尚未完全阐明。

美国希望之城贝克曼研究所的Zhenhua Chen/ Jianjun Chen/ Xiaolan Deng教授团队在本刊发表了题为“RNA m⁶A reader YTHDF2 facilitates precursor miR-126 maturation to promote acute myeloid leukemia progression”的研究文章，该研究深入探讨了YTHDF2如何通过调控miR-126的成熟过程，从而促进AML细胞的增殖和AML的发展，为未来AML的精准医疗提供了新的分子靶点和治疗策略。

1. YTHDF2表达水平的临床相关性及其对AML的影响

研究团队首先分析了AML患者样本中YTHDF2的表达水平，发现与健康对照相比，AML患者尤其是复发患者的YTHDF2表达显著上调（图1A–C）。通过体外实验，团队发现YTHDF2的敲低（KD）显著抑制了AML细胞的增殖和集落形成能力，并促进了细胞凋亡（图1D–I）。此外，体内实验进一步证实，条件性敲除Ythdf2显著抑制了MLL-AF9诱导的白血病发生，并延长了小鼠的总体存活时间。

图1. YTHDF2在人类急性髓系白血病（AML）中过表达，并在体外促进AML细胞的生长/增殖和集落形成能力（原文中Figure 1）。

2. YTHDF2对miR-126表达的调控作用

研究团队进一步探究了YTHDF2在AML中的分子机制，特别是其对miRNA表达的影响。研究团队发现miR-126的表达水平与YTHDF2的水平呈正相关（图2B）。在白血病细胞系（图2C、D）和小鼠模型中，YTHDF2的敲低（KD）导致miR-126-3p水平显著下降，YTHDF2的过表达（OE）则有相反的作用（图2E、F）。研究还发现，YTHDF2能够识别pre-miR-126上的m6A修饰，并招募AGO2蛋白，促进pre-miR-126的成熟过程，从而增强miR-126的表达。

图2. YTHDF2调控急性髓系白血病（AML）中miR-126的表达（原文中Figure 3）。

3. miR-126的过表达对YTHDF2 KD作用的部分逆转

研究人员在YTHDF2敲低的MM6细胞中过表达了miR-126（图3C），观察到miR-126的过表达可以显著恢复由于YTHDF2敲低导致的细胞增殖减少（图3D）。

体内实验中，研究团队通过骨髓移植将过表达miR-126的MA9白血病细胞移植到小鼠体内，并在移植后诱导Ythdf2的条件性敲除。结果显示，miR-126的过表达可以部分逆转由于Ythdf2敲除导致的AML发病延迟和生存期延长（图3E）。

图3. MiR-126的过表达部分挽救了由YTHDF2敲减引起的生长抑制（原文中Figure 5）。

研究揭示了YTHDF2通过促进miR-126的成熟来推动AML进展的新机制。这一发现不仅加深了我们对AML发病机制的认识，也为开发针对YTHDF2/miR-126轴的治疗策略提供了新的视角，有望为AML患者带来更为有效的治疗选择。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223000363

引用这篇文章：

Zhang Z, Zhou K, Han L, et al. RNA m6A reader YTHDF2 facilitates precursor miR-126 maturation to promote acute myeloid leukemia progression. Genes Dis. 2024;11(1):382-396.