2023年4月初，出生仅2个月的小麟突然间断性发热，体温最高时达到40度，合并血小板降低、脾脏巨大，在当地医院就诊，一直病因不明。5月初，小麟被送到复旦大学附属儿科医院就诊。接诊医生发现，小麟轻度贫血貌，于是查了血常规，提示三系低，甘油三酯（TG）5.8 mmol/L，血清铁蛋白（SF）1176.6 μg/L，纤维蛋白原（FIB）1.3 g/L，血 EBV 核酸定量（EBV-PCR）5.43×107copies，谷丙转氨酶（GPT）和谷草转氨酶（GOT）高，胆红素（BIL）正常。腹部超声也不乐观，显示：肝脾大，肝实质性损害、少量腹水。虽然给予抗感染、输血等治疗后，小麟的病情仍然无好转，仍持续高热。

噬血细胞现象

医生建议，做骨髓穿刺。骨髓穿刺见噬血细胞。外周血流式检查：CD56＋NK 细胞占淋巴细胞仅有 1.9%（正常值 5%～39.5%），NK 细胞活性：胞浆颗粒酶 B 阳性率 67.93%（正常值＞78%），穿孔素阳性率 62.07%（正常值＞84%），结果显示 NK 细胞明显低于正常，颗粒酶 B穿孔素低。具有噬血细胞现象。

我们知道，在骨髓、肝、脾、淋巴结，甚至胸腔积液、腹腔积液、脑脊髓液中可见到噬血细胞，被称为噬血细胞现象，是指激活的巨噬细胞吞噬血细胞现象。

噬血细胞现象一般存在于噬血细胞综合征，可见于输血、感染、自身免疫性疾病以及其他形式的骨髓损伤或造成血细胞破坏等多种情况，同时，小麟并没有没有恶性肿瘤证据，会不会是噬血细胞综合征？

100%死亡

噬血细胞综合征又称为噬血细胞淋巴组织细胞增多症（bemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是因致病因素导致 T 细胞与巨噬细胞过度激活，释放大量炎性细胞因子而损伤机体各重要脏器功能的自身免疫功能紊乱性疾病，是一种自然病程极快、死亡率极高的疾病。该病年发病率约为0.12/10万，多在婴幼儿期发病，但也有延长至成人期发病的病例，若未经治疗，几乎100%死亡，成年发病的患者存活时间也极短。

为了进一步确诊，医生安排了小麟一家三口做了基因检测。结果提示，小麟的UNC13D基因在“C.118-308C>T”这个点位上出现了变异。对小麟父母的基因进一步检测发现，孩子的变异遗传自父母双方，是一种“纯合变异”。简而言之，小麟父母均携带这个点位的致病基因，但都是隐性的，到了孩子身上变成显性遗传。由此确诊小麟患有家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症3型。小麟爸爸回忆说，第一次产检医生推荐进行基因筛查，结果都是阴性啊！没想到孩子还是得了病。医生说，如果小麟如不及时治疗其生存时间很少超过2个月。

原发性与继发性

HLH 分为原发性(又称家族性)FLH和继发性HLH。HLH患者的临床表现具有多样性且缺乏特异性，主要临床特征为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝脾、淋巴结组织产生噬血现象，起病急、病情进展迅速、病死率高。

临床表现

HLH的临床表现复杂多样，缺乏特异性。常见临床症状为：长期发热、脾大、全血或两系血细胞减少、淋巴结肿大、皮疹、中枢神经系统及呼吸系统症状、高血清铁蛋白、肝功能损伤等。

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发病年龄常见于婴幼儿，多与遗传基因的缺陷有关。FLH患者的主要临床症状是发热，抗生素治疗无效，时间持续2周以上，可伴有上呼吸道或胃肠道感染表现。多数患者会出现肝脾肿大。部分患者可有淋巴结病、黄疸、非特异性皮疹、水肿或多浆膜腔积液等。少部分患者甚至可以出现神经系统症状，如嗜睡、意识淡漠、癫痫发作、角弓反张或颅神经病变等。

诊断

临床上HLH的诊断仍主要基于临床表现和实验室检查结果。对于原发性HLH，分子生物学检查是重点，基因检测阳性是诊断原发性HLH的金标准，流式细胞学检测阳性是诊断原发性HLH的重要支持依据。

目前HLH的诊断，仍然依据国际组织细胞学会2004年制定的诊断标准，当患者符合以下两条中的任何一条时，可诊断HLH：

（1）分子生物学符合噬血细胞综合征：发现与FHL相关的致病性基因突变。或者（2）满足以下9项中的5项：

①发热≥38.5°C；

②脾肿大；

③外周血2系或2系以上的血细胞减少：血红蛋白<90 g/L（新生儿<100 g/L），血小板<100×10^9/L，中性粒细胞绝对计数<1×10^9/L；

④高三酰甘油血症（空腹甘油三酯>265mg/dL）和（或）低纤维蛋白血症（纤维蛋白原<150mg/dL）；

⑤骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏中有噬血现象；

⑥铁蛋白>500ng/mL（通常>3000ng/mL）；

⑦NK细胞活性减低或缺失；

⑧sCD25（即：可溶性IL-2受体，sIL-2R）升高：比校正年龄的特定实验室参考标准高出2个标准差；

⑨趋化因子CXCL9升高。

治疗

FHL发病年龄早，起病越早预后越差，临床上通常需用严格的HLH-04方案治疗，诱导缓解后也易复发。可呈慢性、反复、持续的进展过程，并累及多重器官。有的FHL并无神经系统的症状，但在病程衍变中会出现严重的中枢神经损伤，干细胞移植为最有效的治疗方法。

原发性HLH常急性发病，患儿年龄较小，进展凶险，化疗效果不佳，病死率高。这些患者因存在不同类型的基因缺陷，目前最有效的治疗方法为骨髓移植。

参考资料：

1. 蔡洁儿童噬血细胞淋巴组织细胞增多症的诊断及治疗（附5例分析）医药卫生科技·儿科学; 2022（30）83-85

2. 唐湘凤 无关造血干细胞移植治疗儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增多症二例报道并文献复习 中华临床医师杂志2013（10） 8972-8974

3. 杜立安, 罗建明. 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的分类、发病机制及诊治研究进展[J]. 山东医药, 2019, 59(27).

4. 黄志卓. 原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症遗传学研究进展[J]. 国际儿科学杂志, 2011, 38(3):287-290.

5. 吕茜倩综述, 胡坚审校. 家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症分子遗传学及诊疗研究进展[J]. 中国当代儿科杂志, 2013, 15(11):965-969.