肺癌脑转移是晚期肺腺癌的致命并发症，包括脑实质和脑膜转移。脑膜转移诊断率低，治疗手段有限，生存期短。液体活检提高了早期诊断率。治疗手段多样，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗，但最佳方案尚无共识。本文综述了肺腺癌脑转移的诊疗进展，旨在为寻找最优治疗方案提供理论支持。

NSCLC占肺癌的85%，其中腺癌患者在初治时约有11%发生脑转移，而小细胞肺癌初诊时脑转移率为10%，治疗过程中可升至40%-50%。

脑转移分为脑实质转移(BPMs)和脑膜转移(LM)，LM是肺癌的严重并发症，未治疗者的中位总生存期极短。预防脑转移对改善肺腺癌患者生存期至关重要。随着研究进展，全脑放射治疗、分子靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等手段已成为肺癌脑转移的重要治疗选择。

一、诊断

01 临床表现与影像学检查

BMPs和LM的临床表现既有共同之处，也有各自的特征。二者都会出现颅高压症状(头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿），但是，BPMs患者又具有其特殊的的局灶性症状和体征，包括性情改变、反应迟钝、痴呆；癫痫发作；感觉、运动障碍；视野损害等。

而LM患者，其临床症状比较复杂，并因肿瘤侵犯部位不同而变化，缺乏特异性，表现为：

• 脑部症状：癫痫发作，意识下降；视乳头水肿。 

• 颅神经受累：复视；听力下降；面神经麻痹等。 

• 脊髓症状：截瘫，二便障碍，神经根痛等。

影像学方面，颅脑增强MRI是对疑似脑转移患者的神经放射学评估的金标准。典型脑转移瘤MRI可见占位效应，周围伴水肿。相反，LM往往不表现占位效应，多为大脑半球和颅神经的线样或结节样强化。颅脑CT较MRI不敏感，应限于有MRI禁忌证的患者。

正电子发射断层显像技术[18F]-fluorodeoxyglucose (FDG-PET)是颅外肿瘤PET显像中应用最广泛的显像剂，与CT相比，它可以检测到更多的颅外转移，从而提高分期的准确性，特别是在患有不明原发肿瘤的脑转移患者中。

然而，正常脑的区域性高FDG摄取极大限制了FDG-PET检测脑转移的灵敏度。故在包括脑转移瘤在内的脑肿瘤患者中MRI优于FDG-PET。

02 脑脊液检测及其意义

脑脊液细胞学是诊断脑转移的金标准，但敏感度有限，需反复取样提高。二代测序技术提升了脑转移的早期诊断率，特别是脑脊液ctDNA检测，其检出率和突变丰度优于外周血。

脑脊液中可检测到多种基因突变，LM患者更易检测到罕见EGFR突变。脑脊液中特定共突变与小细胞肺癌转化和低存活率相关。

新开发的多元预测模型显著提高了脑脊液ctDNA检出率，有助于优化患者检查和临床获益。脑脊液基因检测不仅用于诊断和治疗，还可监测疗效和评估预后。

二、治疗

除局部手术及放射治疗外，化疗、靶向治疗、免疫 治疗及抗血管生成也可用于肺腺癌脑转移患者，治疗 方案的选择，需根据患者基本情况，如病理类型、基因 检测结果、身体状况及既往治疗情况进行评估，以改善 生存质量和延长生存期。 

01 手术

脑转移瘤可引起颅内高压、脑水肿等压迫症状，同时可能出现局灶性神经功能障碍及癫痫发作等症状，而就单个脑转移瘤，手术切除则是最好的治疗方式，可迅速缓解上述症状。

• 对于有症状且脑转移灶数目≤３个的脑转移患者可选择局部手术治疗；

• 若肿瘤最大直径＞３cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；

• 而对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。

• 对于LM的患者来说，可植入Ommaya 储液囊行鞘内化疗，若合并脑积水的患者，可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状，但其可能会增加肿瘤腹腔转移的风险。

02 放射治疗

放疗是脑转移瘤的重要治疗方法，立体定向放射外科（SRS）适用于较大或危险位置病灶，对有限数目脑转移瘤有良好控制。全脑放射治疗（WBRT）用于巩固或多发性脑转移。WBRT可能导致认知功能下降，但保护海马治疗可减轻影响。

• 放疗联合全身治疗可增加血脑屏障通透性，一项研究显示SRS序贯EGFR TKI治疗组的总生存期最长。

• 免疫治疗与SRS联合应用可显著延长生存期，同时使用比序贯治疗更有效。

• WBRT/SRS联合贝伐单抗可提高总体疗效，减少肿瘤周围水肿，不增加颅内出血风险。

03 全身化疗及鞘内注射化疗 

血脑屏障限制下，化疗药物在脑脊液中浓度低，但化疗对无症状或未检测到基因突变的肺腺癌脑转移患者仍至关重要。培美曲塞作为NSCLC一线化疗药物，对颅内病灶有显著控制作用，一项研究中颅内反应率高达41.9%。

对于脑膜转移（LM），鞘内化疗能绕过血脑屏障，直接作用于脑脊液，减少全身副作用。培美曲塞鞘内注射在治疗NSCLC-LM中显示出良好的疗效，中位生存期为9个月，临床反应率为84.6%，推荐剂量为50 mg，安全性良好，是靶向治疗失败后的有效选择。

04 靶向治疗

靶向治疗是最重要的治疗手段，其出现将NSCLC带入了“精准治疗”的时代，常见的有EGFR突变及ALK突变。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)：

EGFR突变肺腺癌易发生脑转移，一、二代EGFR-TKIs疗效有限且易耐药。厄洛替尼在脑脊液渗透率上优于吉非替尼，阿法替尼对脑转移有一定疗效。三代TKI奥希替尼血脑屏障穿透率高，对T790M突变阳性的脑转移患者疗效显著，安全性好。

BLOOM研究显示，奥希替尼治疗既往EGFR-TKIs进展的LM患者颅内ORR为62%。阿美替尼是国内首个三代EGFR靶向药，对脑转移有一定疗效，但控制能力不及奥希替尼，不良反应发生率高。伏美替尼在EGFR T790M突变脑转移患者中疗效良好，安全性可控，但对脑转移患者的数据尚需进一步研究。

间变淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂 (ALK-TKI)

ALK突变是肺腺癌的常见类型，常伴随脑转移。克唑替尼是一代ALK-TKI，初期治疗可提高患者生存期，但耐药问题突出。

赛瑞替尼作为二代ALK-TKI，能更有效地穿过血脑屏障，对脑转移患者750 mg剂量下有良好的疗效。

ASCEND-8研究显示，450 mg赛瑞替尼治疗脑转移患者的疗效更佳，且安全性提高。

劳拉替尼作为一线治疗，颅内控制率和缓解率均优于克唑替尼，但对合并LM的治疗数据尚不充分，需进一步研究。 

05 抗血管生成治疗

贝伐珠单抗通过抑制肿瘤新生血管形成并提高血脑屏障的穿透性，对脑转移（BM）和脑膜转移（LM）显示出治疗作用，且不提升出血风险。

研究显示，与EGFR-TKI联合使用，贝伐珠单抗能显著提高颅内客观反应率（ORR）至66.1%，颅内缓解期延长至14个月，总生存期（OS）延长至29.6个月。

此外，它还能减轻放疗引起的脑组织水肿，对放射性脑坏死具有治疗作用。因此，贝伐珠单抗成为肺腺癌脑转移患者的一种有效治疗选项。 

06 免疫治疗

大脑传统上被认为是免疫豁免器官，但研究发现，肿瘤脑转移会破坏血脑屏障，允许免疫细胞进入大脑，影响肿瘤免疫微环境。

免疫检查点抑制剂通过激活循环T细胞和直接作用于脑转移瘤中的常驻T细胞来发挥抗肿瘤作用。Check mate 017和057 Ⅲ期试验显示纳武单抗对NSCLC二线治疗有效，包括无症状脑转移患者。帕博利珠单抗联合化疗可显著延长脑转移患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

OAK研究表明阿特珠单抗在治疗无症状脑转移患者中效果优于多西他赛。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂伊匹单抗作为单药治疗NSCLC脑转移的疗效研究有限。

液体活检的发展提高了脑转移瘤的早期诊断率，二代测序为精准治疗提供了依据。

然而，脑转移患者脑脊液基因检测的研究和临床应用仍有限，需要进一步研究以提高其敏感度和精度，为脑转移患者带来更多希望。

总结

表1 肺腺癌脑实质转移瘤和脑膜转移的诊断区别要点

注：FDG-PET在脑转移瘤诊断中的敏感性受限，MRI在脑肿瘤患者中优于FDG-PET。

表2 肺腺癌脑转移手术、放射治疗、全身化疗及鞘内注射化疗区别要点总结 

注：鞘内注射化疗可绕过血脑屏障，直接作用于脑脊液，减少全身副作用，培美曲塞鞘内注射在治疗NSCLC-LM中显示出良好的疗效，中位生存期为9个月，临床反应率为84.6%，推荐剂量为50 mg，安全性良好，是靶向治疗失败后的有效选择。

参考文献

[1]武晓旭,张俊萍.肺腺癌脑转移的诊疗进展[J].河北医药,2024,46(05):759-763.