宫颈癌是全球女性常见的恶性肿瘤之一，尽管现有的治疗方法有所进展，但其治疗效果仍不理想。SLC7A11作为系统xc-的核心组成部分，通过介导胱氨酸摄取保护癌细胞免受氧化应激诱导的细胞死亡，如铁死亡。近年来，研究发现SLC7A11在多种癌症中广泛过表达，抑制SLC7A11可以抑制肿瘤生长。冬凌草甲素（Oridonin）是一种从中草药冬凌草中提取的化合物，具有抗肿瘤活性，但其低生物利用度和剂量依赖性毒性限制了其临床应用。

郑州大学的Yichao Xu/Ying Liu教授团队在本刊发表了题为“The combination of SLC7A11 inhibitor and oridonin synergistically inhibits cervical cancer cell growth by decreasing the NADPH/NADP+ ratio”的研究快讯。该研究揭示了SLC7A11抑制剂与冬凌草甲素联合使用可通过降低NADPH/NADP+比率协同抑制宫颈癌细胞生长。

1、研究方法

研究团队首先通过TCGA-CESC临床数据分析SLC7A11在宫颈癌中的表达及其与患者生存率的关系。随后，使用SLC7A11抑制剂（如IKE）和冬凌草甲素单独或联合处理宫颈癌细胞，通过SRB实验、细胞周期分析、克隆形成实验等方法评估其对细胞生长的影响。此外，研究团队还利用RNA测序技术分析联合处理对细胞转录组的影响，并通过实验验证NADPH/NADP+比率的变化及其在抗肿瘤活性中的作用。

2、研究结果

根据TCGA-CESC数据库的分析结果，SLC7A11在宫颈癌组织中呈现显著的过表达状态，并且与患者较差的总体生存率密切相关（图1A）。进一步的研究发现，SLC7A11抑制剂IKE与冬凌草甲素联合应用时，能够显著增强对宫颈癌细胞生长的抑制效果，其协同指数（CI值）低于0.5，表明两者具有显著的协同作用（图1B、1C）。实验结果还显示，这种联合处理不仅显著抑制了细胞的生长和克隆形成能力，还诱导了细胞周期的G2/M期阻滞（图1D、1E）。值得注意的是，尽管联合处理对细胞内的氧化还原状态产生了影响，但仅轻微降低了GSH/GSSG比率（图1J）。通过RNA测序分析发现，联合处理对Hela细胞的转录组产生了显著影响，特别是与NADPH代谢相关的基因表达发生了显著变化（图1K）。此外，联合处理显著提高了NADPH相关基因的表达水平，并降低了细胞内的NADPH/NADP⁺比率（图1L）。有趣的是，当向细胞中补充NADPH时，能够有效恢复因联合处理而受到抑制的细胞生长，并减轻活性氧（ROS）的积累（图1M）。

图1 IKE与冬凌草甲素的联合使用通过降低NADPH/NADP+比率，协同抑制了细胞生长

3、研究结论

研究团队发现，SLC7A11抑制剂或低浓度冬凌草甲素单独使用时抗肿瘤效果较弱，但联合使用可协同抑制宫颈癌细胞生长。机制上，冬凌草甲素诱导的SLC7A11上调促进了宫颈癌细胞生长，而SLC7A11抑制剂阻止了这一作用。重要的是，联合处理通过降低NADPH/NADP+比率而非GSH/GSSG比率协同提高了ROS积累。该研究为宫颈癌治疗提供了潜在的药物组合，并为SLC7A11在癌细胞中的作用提供了新的见解。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422400062X

引用这篇文章：

Liu Y, He P, Ma X, et al. The combination of SLC7A11 inhibitor and oridonin synergistically inhibits cervical cancer cell growth by decreasing the NADPH/NADP+ ratio. Genes Dis. 2025;12(1):101265.