自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disorders, AITD)是由免疫系统功能异常引起的对甲状腺的免疫攻击。AITD是最常见的自身免疫性疾病，也是最常观察到的甲状腺病理状况。这一类疾病的临床表现主要有两种:Graves病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)，两者都有一个共同的特征:甲状腺实质淋巴细胞浸润。GD和HT的决定性临床特征分别涉及甲状腺毒症和甲状腺功能减退症。自身反应性淋巴细胞浸润甲状腺，并产生针对三种主要甲状腺抗原的抗体，即甲状腺过氧化物酶(TPO)、甲状腺球蛋白(TG)和促甲状腺激素受体(TSHR)，这些抗体是由T细胞和B细胞途径的激活引起的。AITD的病因目前被认为是多因素的。由于特定易感基因与环境暴露之间复杂的相互作用，遗传差异和易感性在GD和HT的病因学中起着重要作用。

重症肌无力(MG)是一种典型的由抗体介导的自身免疫性疾病，主要影响神经肌肉连接。抗体介导的过程是MG的基础，其中抗体产生针对关键成分，如乙酰胆碱受体(AchR)、肌肉特异性激酶抗体(MuSK)和agrin受体低密度脂蛋白受体相关蛋白-4抗体(LRP4)。MG自身免疫反应的精确触发尚不清楚。然而，很明显，胸腺内的病变(增生和瘤变)起着重要的作用，特别是在抗achr抗体患者中，这种疾病的发展似乎与遗传易感性有关。MG可与多种自身免疫性疾病共存，包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和多发性硬化症。MG患者常观察到甲状腺自身抗体和抗核抗体阳性。MG和AITD有一定的相似之处，如都是器官特异性的，抗体介导的，可导致眼肌病和眼球突出。一些研究表明，MG患者甲状腺疾病发病率上升，MG患者发生HT和其他自身免疫性甲状腺疾病的倾向更高。诊断为HT和GD的患者随后发展为MG的风险更高。然而，报道的结果缺乏一致性，一些研究表明，肌无力症状与甲状腺功能障碍之间没有临床关联，并且当内分泌失调改善时，对肌无力症状没有显著影响。AITD和MG之间的关系仍然是一个持续争论的话题，观察性研究容易受到反向因果关系和混杂效应的影响。为了探讨AITD和MG之间的因果关系，我们在本研究中采用了双向孟德尔随机化(MR)方法。该方法利用从全基因组关联研究中获得的遗传变异作为工具变量(IVs)来减轻观察性流行病学研究中常见的偏差，如反向因果关系。

方法:为了探索AITD和MG之间的相互作用，我们利用基于gwas的欧洲血统汇总统计进行了MR研究。为了保证因果效应的稳定性，我们使用了几种技术，如随机效应反方差加权、加权中位数、MR-Egger回归和MR-PRESSO。通过计算Cochran’s Q值来评估异质性。此外，通过MR-Egger回归和MR-PRESSO对水平多效性的存在进行了调查。

概述研究设计和MR分析所涉及的步骤的流程图

GWAS的细节包括在MR分析中

正向MR. GD、Graves病因果效应估计的森林图

逆向MR、GD、Graves病因果效应估计的森林图

从左到右包括森林图、散点图、漏斗图和遗漏图，显示了MR效应。(A) GD对MG的MR效应;(B)甲状腺功能减退对MG的MR影响;(C) MG对GD的MR效应;(D) MG对甲状腺功能减退的MR效应。

结果:IVW方法显示GD(OR: 1.31,95% CI: 1.08 ~ 1.60,P=0.005)和自身免疫性甲状腺功能减退(OR: 1.26, 95% CI: 1.08 ~ 1.47, P= 0.002)与MG之间存在因果关系。然而，FT4(OR: 0.88,95%CI: 0.65 ~ 1.18,P=0.406)、TPOAb(OR: 1.34, 95%CI: 0.86 ~ 2.07, P= 0.186)、TSH(OR: 0.97, 95%CI: 0.77 ~ 1.23, P= 0.846)和MG之间没有关联。反向MR分析显示MG和GD之间存在因果关系(OR: 1.50, 95% CI: 1.14 ~ 1.98, P =3.57e-3)，结果稳定。另一方面，与自身免疫性甲状腺功能减退有显著相关性(OR: 1.29, 95% CI: 1.04 ~ 1.59, P =0.019)，但由于水平多效性的影响，认为不稳定(MR PRESSO畸变检验P < 0.001)。MG具有较高的TPOAb阳性率(OR: 1.84, 95% CI: 1.39 ~ 2.42, P =1.47e-5)，并且可能与TSH水平升高有关(Beta:0.08,95% CI:0.01 ~ 0.14,P =0.011)，而MG与FT4之间没有相关性(Beta:-9.03e-3,95% CI:-0.07 ~ 0.05,P =0.796)。

结论:AITD患者更易发生MG, MG患者GD的发生率也较高。

原始出处：

Suijian, Wang;  Kui, Wang;  Xiaohong, Chen;Autoimmune thyroid disease and myasthenia gravis: a study bidirectional Mendelian randomization.Front Endocrinol (Lausanne) 2024;15(0):1310083