背景
内皮细胞通过环氧合酶（COX）合成的前列腺素I2（PGI2）在某些血管中能够引起强效的血管扩张，但在其他血管中却出人意料地引起内皮依赖性收缩（EDC）。这种现象在高血压等疾病中可能会更加明显。然而，前列腺素I2合酶（PGIS）缺乏如何影响EDC及其对心血管疾病的影响，目前仍不清楚。理解这些机制对于开发新的治疗策略以应对与PGIS缺乏相关的心血管疾病至关重要。

方法
本研究利用了多种小鼠模型，包括野生型、Pgis基因敲除（Pgis−/−）、Pgis/血栓烷前列腺素受体基因（Tp）双敲除（Pgis−/−Tp−/−）小鼠，以及移植了未经分离的野生型或Cox-1−/−骨髓细胞的Pgis−/−小鼠。此外，还使用了人类脐动脉进行实验。通过高效液相色谱-质谱联用法测量环氧合酶（COX）衍生的前列腺素。采用等长力测量法评估不同类型动脉的血管运动反应。研究还监测了不同年龄段小鼠的高血压、血管重塑和心脏肥大参数。

结果
在Pgis−/−或PGIS抑制的动脉中，响应乙酰胆碱生成PGF2α、PGE2和微量的PGD2，但不生成血栓烷A2（TxA2）。PGIS缺乏导致体外和体内EDC的加剧或发生。尽管内皮依赖性超极化未发生变化，但在Pgis−/−主动脉中，eNOS（内皮一氧化氮合酶）在Ser1177和Thr495位点的磷酸化水平改变，NO生成和乙酰胆碱诱导的NO依赖性舒张显著减少。Pgis−/−小鼠在16至17周时出现高血压和血管重塑，随后在24至26周时发展为心脏肥大。然而，在8至10周时，这些小鼠的血压和心脏参数仍保持正常。

进一步研究发现，TP（TxA2受体）的额外缺失不仅抑制了Pgis−/−小鼠的EDC和NO信号的下调，还改善了心血管异常。当在存在血小板的情况下用乙酰胆碱刺激Pgis−/−血管时，TxA2生成显著增加。尽管骨髓衍生细胞中COX-1的破坏大幅抑制了血浆TxB2（TxA2代谢物）水平的增加，但未能影响Pgis−/−小鼠高血压和血管重塑的发展。

讨论
这些结果表明，PGIS缺乏导致的内皮依赖性收缩主要通过非TxA2前列腺素/TP轴介导。具体来说，在PGIS缺乏的情况下，内皮细胞无法有效合成PGI2，取而代之的是产生PGF2α、PGE2和微量PGD2，这些物质通过TP受体介导血管收缩反应。这种异常的血管收缩反应进一步导致高血压、血管重塑和心脏肥大等心血管疾病。

TP受体在PGIS缺乏情况下起到了关键作用。TP受体不仅介导了非TxA2前列腺素引起的血管收缩反应，还在PGIS缺乏引起的NO信号通路下调中发挥作用。通过抑制TP受体，可以有效减少EDC并改善心血管健康，这提示TP受体是一个潜在的治疗靶点。

结论
本研究揭示了PGIS缺乏如何通过非TxA2前列腺素/TP轴导致内皮依赖性收缩的加剧，并引起一系列心血管疾病，包括高血压、血管重塑和心脏肥大。研究表明，TP受体在这一过程中起到了关键作用。因此，TP受体可能是PGIS缺乏相关疾病的一个有前途的治疗靶点。这一发现为开发新的治疗策略提供了重要依据，有望改善患有PGIS缺乏相关心血管疾病患者的预后。

原始出处：

Ge J, Zhou Y, Li H, Zeng R, Xie K, Leng J, Chen X, Yu G, Shi X, Xu Y, He D, Guo P, Zhou Y, Luo H, Luo W, Liu B. Prostacyclin Synthase Deficiency Leads to Exacerbation or Occurrence of Endothelium-Dependent Contraction and Causes Cardiovascular Disorders Mainly via the Non-TxA₂ Prostanoids/TP Axis. Circ Res. 2024 Jul 31. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.324924. Epub ahead of print. PMID: 39082135.