阿尔茨海默症（AD）是最常见的痴呆症形式，也是一种起病非常隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，从轻度的记忆丧失开始，最终发展成为广泛的执行和认知功能严重受损。β淀粉样斑块（Aβ）的形成是AD的主要病理特征之一，因淀粉样前体蛋白（APP）的异常代谢，大量的产生并发生聚集形成淀粉样斑块，最终导致神经毒性的产生。目前临床上常用的治疗手段主要从加强中枢胆碱能活动和减少β淀粉蛋白的沉积入手，但均收效甚微，因此，开发安全有效的AD治疗药物迫在眉睫。

人参作为一种常用的补虚药，具有安神益智的作用，在改善精神状态和调节神经系统疾病方面有着悠久的药用历史。迄今为止，多个研究发现人参的主要活性成分人参总皂苷（TG）可改善神经退行性疾病的记忆和学习，但TG的治疗作用是否与AD患者脑中Aβ的沉积减少相关尚不清楚。

近期，一篇名为“Total ginsenosides decrease Aβ production through activating PPARγ ”的文章探究了TG治疗AD的具体机制。

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TG治疗改善APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力

研究人员构建APP/PS1转基因小鼠模型进行Morris水迷宫实验，在1-5天的实验中，与对照组相比，模型组的潜伏期增加；与模型组相比，TG治疗组潜伏期降低（图2B），这提示TG对APP/PS1转基因小鼠的空间学习和记忆能力有一定的改善作用。

图2 TG治疗改善APP/PS1小鼠的空间学习和记忆能力

TG减轻APP/PS1小鼠海马和皮层区域神经损伤

HE染色结果显示，模型组神经元明显减少、排列松散、形态不规则；与模型组比较TG治疗组神经元数目明显增多，细胞排列紧密，胞浆、胞核染色均匀（图3A），这提示TG可减轻APP/PS1小鼠海马和皮层区域的神经损伤。

图3 TG减轻APP/PS1小鼠海马和皮层区域神经损伤

TG减少APP/PS1小鼠脑内Aβ的沉积

免疫荧光显示，模型组小鼠皮层和海马区域Aβ斑块数目明显增多，TG给药后Aβ的沉积明显减少，这说明TG可减少APP/PS1小鼠脑内Aβ的沉积（图4C）。

图4 TG减少APP/PS1小鼠脑内Aβ的沉积

TG降低了与淀粉样生成途径相关的基因BACE1、PS1和PS2的表达

为观察TG是否参与调控淀粉样生成相关途径，研究人员对相关基因和蛋白表达水平进行了检测。在模型组中，BACE1，PS1和PS2的mRNA和蛋白质水平要显著高于对照组；TG的治疗则明显降低了BACE1，PS1和PS2的mRNA和蛋白质表达（图5）。

图5 TG抑制了APP/PS1小鼠大脑组织裂解物中BACE1、PS1和PS2的表达

TG对APP/PS1小鼠PPARγ和NF-κB表达的影响

紧接着通过免疫荧光对可影响BACE1表达及活性的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和核因子κB（NF-κB）进行检测，结果显示，与模型组相比，TG治疗组海马和皮层中的PPARγ显著增加（图6A），NF-κB p65核移位显著减少（图7A），这提示TG可能通过抑制NF-κB的核转入，激活PPARγ的表达，从而减少了Aβ的产生。

图6 TG增加了海马和皮层中PPARγ的表达

图7 TG减少了海马和皮层中NF-κB的核移位

TG激活PPARγ以减少N2a/APP695细胞中Aβ的分泌

研究人员构建N2a/APP695细胞模型，并选择PPARγ拮抗剂GW9662作为阳性对照组进行研究发现，TG可以显著降低N2a/APP695细胞中Aβ的分泌并中和GW9662的作用（图8）。

图8 TG通过激活N2a/App695细胞中的PPARγ减少Aβ的分泌

TG通过激活PPARγ抑制N2a/App695细胞中的淀粉样生成途径

使用GW9662预处理后，检测BACE1、sAPPβ、PS1和PS2的mRNA和蛋白质水平，结果显示，TG可显著降低GW9662诱导的N2a/APP695细胞中sAPPβ、BACE、PS1和PS2的过度表达（图9）。

图9 TG降低GW9662诱导的N2a/APP695细胞中sAPPβ、BACE、PS1和PS2的过度表达

TG增加了N2a/APP695细胞中PPARγ的表达，抑制了NF-κB的活性

进一步使用免疫荧光对N2a/APP695细胞中PPARγ和NF-κB的表达进行检测发现，TG显著增强了N2a/APP695细胞中PPARγ的表达（图10），抑制了NF-κB的活性（图11）。

图10 TG增加了N2a/APP695细胞中PPARγ的表达

图11 TG抑制了抑制了N2a/APP695细胞中NF-κB的活性

结论

TG可通过抑制NF-κB p65的核转入，激活PPARγ的表达，减少海马和皮层中Aβ的沉积，进而发挥治疗作用，这一结果为AD的治疗提供了新的支持。

参考文献：

Shan He, Junhe Shi, Lina Ma, Hui Pei, Ping Zhang, Dazhuo Shi, Hao Li,Total ginsenosides decrease Aβ production through activating PPARγ,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 174,2024,116577,ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.116577