心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征：由概念到分期
时间：2024-08-08 11:00:23 热度：37.1℃ 作者：网络
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征仍属于一种新概念，定义为一种健康紊乱，是由肥胖、2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏疾病（CKD）和心血管疾病（CVD）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病[1]。自2023年10月美国心脏病协会（AHA）发布科学声明给出正式定义以来，受到国内外医学领域的格外关注与讨论。
近日，美国心脏协会（AHA）发布主席建议（presidential advisory），重新定义了心血管疾病的风险、预防和管理，提出了CKM综合征这一新概念。心血管-肾脏-代谢健康反映了代谢危险因素、慢性肾脏疾病（CKD）和心血管系统之间的相互作用，并对发病率和死亡率有深远的影响。
CKM疾病概念的医学基础概括为，其所涵盖的各单种疾病在流行病学数据及病理生理机制上的交叉或共性（图1）。
流行病学基础：绝大部分糖尿病患者都可归为CKM
CVD一直是美国的首要死亡原因，值得注意的是，即使在终末期肾病患者中，仍有43.6%死于CVD。心血管代谢性危险因素在CVD发病和死亡中均有体现，如高血脂、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖，以及吸烟、饮食不均衡等不健康生活方式，这些危险因素与患者个体的家族史、年龄、性别、种族等因素共同作用，导致有些人群易患CKM综合征[2]。
国际糖尿病联盟发布的数据显示，2021年共有5.37亿糖尿病患者（20-79岁），约占全球人口的11%，并预期至2045年糖尿病患者数将增至7.83亿。各类研究陆续揭示，相比无糖尿病患者，罹患糖尿病使CVD风险增倍；单纯糖尿病患者的后续病情发展中，首次并发症事件主要为CKD（36%）和心衰（24%），其次是卒中（16%）、心梗（14%）和外周动脉疾病（10%）。美国一项分析纳入271所各级医疗中心的53万T2DM患者，发现单纯T2DM患者仅占6.4%，其他都可视为存在CKM综合征，并且51%存在≥3种的CKM类并发症。
病理生理学机制：揭示CVD、CKD和代谢疾病的交互作用
CKM综合征的病理生理学特征概括为血流动力学与神经内分泌间的复杂相互作用（图2），涉及交感神经过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、各种调节因子（一氧化氮、前列腺素、内皮素等）与氧化应激。
图2. 疾病间的交互影响（CVD、CKD和代谢疾病）
依循CKM分期的个体化诊疗与多学科管理
CKM综合征的管理既要注重全程、综合管理的原则，又要由“分期”管理着手。AHA科学声明依据病理生理机制、疾病风险和防治的可能性将CKM分为４期（图３），并在所发布的AHA主席建议（Presidential Advisory）增加了解释[3]。CKM的０期对应健康状态，且无各种疾病的危险因素，通过持续健康生活方式将身体指标控制在正常范围内。随着CKM分期的增高，CVD风险增加，病情加重，所需的干预即需更综合、更个体化。
图3. CKM的分期
早期（1-3期）CKM的管理目标为预防心血管疾病，包括减重、降压、调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理。对于已合并心肾疾病的4期CKM患者，管理目标是提供优质诊疗。有充分的医学证据强调综合治疗的必要性，因为治疗各合并症对改善患者预后具有协同效应。当今很多药物研发在治疗适应症的同时，重视对人群可能同患疾病的额外贡献，例如新型降糖药SGLT2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）在降糖的同时，还降低了CV和肾脏方面的终点事件风险，发挥了心肾保护作用。CKM管理中血压控制的目标值是＜130/80 mm Hg，对CVD与CKD并发患者，推荐ACEIs或ARBs类降压药。对糖尿病和ASCVD并发患者，起始降脂治疗即可采用强化降脂方案，如他汀联合依折麦布或PCSK9抑制剂。他汀类药物的益处是双重的，可实现LDL-C和甘油三酯水平各降幅10-30%。
在当前医学科室细分的大背景下，对复杂的多病种交叉或合并的临床情形，普遍提倡多学科联合诊疗的模式和医患共同决策的原则，这也是CKM临床实践需遵循的（图４）。组建多学科团队和社区伙伴关系有助于调动资源，但需重视团队模式的持续性及成员协作的顺畅性，加强培训与交流促进成员间疾病知识层面的认知是非常必要的。。
图4. CKM的多学科护理
CKM这一概念的确立，打破了单一脏器或系统的疾病分类，非常鲜明、聚焦地扩展了临床诊疗实践所应关注的疾病视野，涵盖的单病种均具有相对完善的认知和诊疗手段，再拔高到CKM层面去寻求突破和改善似乎是可行而合理的。即使如此，仍需在CKM的层面加强专门研究，包括心肾的双向作用、CKM的风险因素、人种或基因方面的差异，以及细化患者筛查与个体化护理方法等，亟待针对CKM患者群的临床试验提供证据。
CKM综合征的分期
CKM综合征的早期发现和干预往往与更大的临床获益相关，为了促进全生命周期心血管-肾脏-代谢健康，本文提出了CKM综合征分期的新模型（图1）：
图1 CKM综合征的分期
➤ 0期：无CKM危险因素。体重指数（BMI）和腰围正常，血糖、血压、血脂正常，无CKD或亚临床/临床CVD证据；
➤ 1期：存在过度或已引起功能异常的肥胖。个体存在超重/肥胖、腹型肥胖或功能异常的脂肪组织，但未合并其他代谢危险因素或CKD。BMI≥25kg/m2（亚洲人群≥23kg/m2）。女性腰围≥88cm，男性≥102cm（亚洲人群女/男≥80/90cm）。空腹血糖≥100-124 mg/dl或HbA1c在5.7%-6.4%；
➤ 2期：存在代谢危险因素与CKD。个体合并代谢危险因素（高甘油三酯血症、高血压、糖尿病、代谢综合征）和/或中至高危CKD。
➤ 3期：CKM合并亚临床CVD。个体罹患心肾代谢性疾病且合并亚临床心血管病，或处于同等危险程度（经预测为高危心血管病或极高危慢性肾脏病）。
➤ 4期：CKM合并临床CVD。存在过度/功能失调肥胖、其他CKM危险因素或CKD的个体合并临床CVD（冠心病、心衰、卒中、外周动脉疾病、房颤）。其中4a期无肾衰，4b期合并肾衰。
此外，各种危险增强因素均可能影响心肾代谢性疾病的分期。
这些危险增强因素包括：
1. 慢性炎症性疾病，如牛皮癣、类风湿性关节炎、狼疮、艾滋病毒/艾滋病；
2. 高危人群，如南亚人、较低社会经济地位；
3. 不良健康社会决定因素负担高；
4. 精神疾病，如抑郁和焦虑；
5. 睡眠障碍，如存在阻塞性睡眠呼吸暂停；
6. 性别特异性风险增强因素：过早绝经（绝经年龄<40岁）、妊娠不良结局史、多囊卵巢综合征、勃起功能障碍。
7. 高敏C反应蛋白水平升高(≥2.0 mg/L)；
8. 有肾衰竭家族史；糖尿病家族史。
CKM综合征的筛查
为了在早期识别CKM综合征，需要在人群中进行积极的筛查。在整个生命周期中，均应筛查CKM综合征的危险因素，以加强青年与老年人群的预防与管理。以21岁为年龄分界点，筛查重点如下：
➤ <21岁人群：
（1）每年筛查一次超重或肥胖；
（2）血压评估（伴有不良CKM因素者强推荐）：对于无风险因素者，从3岁开始一年一次；对于超重肥胖或合并糖尿病、肾病或结构性心脏病的儿童，每次就诊时进行评估；
（3）心理和行为健康：对所有儿童进行SDOH筛查；
（4）空腹血脂检测：建议9-11岁检测一次，之后在17-21岁再次检测。如果有早发CVD或原发性高胆固醇血症家族史，建议从2岁开始筛查；
（5）空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验、糖化血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶的检测：从9-11岁开始检测。如果结果正常，超重或肥胖儿童2-3年再次检测。
➤ ≥21岁人群：
（1）筛查SDOH；
（2）每年测量一次体质指数和腰围；
（3）筛查代谢综合征。对于2期CKM综合征患者，每年一次；1期CKM综合征或妊娠糖尿病病史患者，每2-3年筛查一次；对于0期CKM综合征患者，3-5年筛查一次；
（4）对于合并糖尿病、糖尿病前期或≥2种代谢危险因素者，应用FIB-4指数，每1-2年筛查一次代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）相关的晚期肝纤维化；
（5）评估UACR与血清肌酐/胱抑素C准确进行KDIGO分期：2期以上CKM综合征患者，1年一次；高KDIGO风险者需更为频繁；
（6）对于中等程度10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险者，有理由筛查冠状动脉钙化，以强化预防措施；
（7）应用超声心动图和/或心脏生物标志物进行亚临床心衰的筛查，可能基于年龄/合并症/风险评分，但是尚未定义。
CKM风险预测新算法
开发新的CKM风险预测算法将有助于预防CKM综合征的CVD事件。CKM综合征预测时需要考虑的关键原则如下：
（1）预测多种结局（ASCVD、心衰[HF]和CKD）的重要性：迄今为止，在临床实践中，基于风险的预防主要应用于ASCVD，而尚未广泛应用于HF和CKD等其他结局。考虑到与HF和CKD相关的发病率和死亡率的上升，需要将这些结局纳入基于风险的预防方法，以促进CKM健康并改善结局。因此需开发准确的风险预测模型，以量化CVD的绝对风险。
（2）指导高危人群选择治疗的潜力（特别关注胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1RAs]和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2[SGTL-2]抑制剂）：在准确地量化CVD绝对风险后，需将其转化和实施到临床实践中，以改善结局。我们需要基于整体CVD（ASCVD和HF）风险制定治疗策略，如CKM综合征中有CVD风险的个体发生HF的风险相对高于ASCVD，可优先考虑SGLT-2抑制剂；若ASCVD风险相对高于HF，则优先考虑GLP-1RAs。
（3）强调肾脏健康与心血管健康的关系：肾脏健康与心血管健康有着错综复杂的联系，肾功能受损的个体患心血管疾病的风险更大，且与损害的严重程度呈正相关性。因此，预测肾功能下降或肾功能衰竭具有重要的心血管意义。
采取行动应对CKM综合征
该建议呼吁进行系统性改变，以优化CKM健康。Ndumele指出，我们需要在如何教育医疗保健专业人员和公众，如何组织管理，以及如何报销与CKM综合征相关的管理方面做出根本性改变。需要在利益攸关方之间建立关键的伙伴关系，以改善人们获得治疗的机会，支持新的管理模式，并使来自不同社区和环境的人们更容易过上更健康的生活方式，实现理想的心血管健康。
优化人群CKM健康需要多方面、协调一致、以患者为中心的努力（图2）：
图2 优化人群CKM健康呼吁采取的行动
➤ SDOH：在电子病历平台上使用SDOH筛查工具，以覆盖不同的患者人群；
➤ 跨学科护理：有效利用现有知识和疗法，对具有多种CKM综合征风险因素的患者进行多学科护理，以改善临床结局；
➤ 采取药物治疗：SGLT-2抑制剂和GLP-1RAs在控制和预防不良CVD事件和CKD进展方面有益。可通过卫生保健专业人员、卫生保健系统、保险公司、行业、患者和支付方等多团队协作，加强有效疗法的使用；
➤ 填补研究空白：需要加强研究工作以解决CKM认知、筛查、预防、管理和实施护理方面的问题；
➤ CKM综合征的教育：全面提高的CKM综合征的认识和教育；
➤ 加强肥胖管理：肥胖是CKM综合征的主要驱动因素，加强肥胖的预防和管理是临床和公共卫生的重点；
➤ 卫生中心内部和跨卫生中心的实施：建议全球开展CKM健康认证计划，共享CKM诊疗成果；
➤ 支持社区健康生活方式：SDOH和CKM之间密切相关，支持在社区环境中实现健康的生活方式。
这份主席建议是由代表AHA的志愿写作组撰写的。主席建议和科学声明可提高人们对于CVD和卒中的认识，并促进做出知情的医疗保健决定。它们概述了关于这一主题的已知内容以及需要进一步研究的领域。虽然科学声明和主席建议为指南制定提供了信息，但并没有提出治疗建议。AHA指南提供了官方的临床实践建议。
参考文献：
- Ndumele CE, et al. A Synopsis of the Evidence for the Science and Clinical Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) Syndrome: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14;148(20).
- Sebastian SA, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic (CKM) syndrome: A state-of-the-art review. Curr Probl Cardiol. 2024 Feb;49(2).
- Ndumele CE, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association. Circulation. 2023 Nov 14;148(20).
