DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨联合抗PD-1 (DP)治疗复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)有效。然而，一部分患者在DP治疗后出现了原发性耐药性或复发/进展。

2024年8月2日，中国人民解放军总医院韩为东、Nie Jing共同通讯在Blood在线发表题为“Epigenetic agents plus anti-PD-1 reshapes tumor microenvironment and restores antitumor efficacy in Hodgkin lymphoma”的研究论文，该研究评估了一项由组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺、地西他滨和抗PD-1 camrelizumab (CDP)组成的三联方案在52例既往接受过DP治疗的复发/难治性cHL患者中的疗效和安全性。

程序性细胞死亡-1 (PD-1)阻断疗法重新激活抗肿瘤免疫，并已批准用于复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者，这些患者在自体干细胞移植(ASCT)后失败或不符合移植条件。大多数(65-87%)复发/难治性cHL患者获得临床缓解，20-30%的患者获得完全缓解(CR)和持久缓解。为了进一步提高CR率，研究人员探索了包括抗pd -1在内的各种联合方案。之前报道过DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂地西他滨联合抗PD-1 camrelizumab治疗复发/难治性cHL5的抗PD-1 治疗-naïve患者的CR率高达71%，中位无进展生存期(PFS)为35个月。然而，cHL患者亚群主要表现为耐药，一部分患者在抗PD-1治疗后出现获得性耐药。PD-1抑制剂在cHL中的有效作用和耐药性的潜在机制仍不清楚。

CHL是一种独特的恶性肿瘤，其特征是罕见的癌性霍奇金里德/斯滕伯格(HRS)细胞散布在丰富的免疫细胞中。HRS细胞，肿瘤的一小部分(1%)，创造一个肿瘤支持和免疫抑制的环境。在HRS细胞中检测到染色体9p24.1位点的普遍遗传改变，通过PD-L1、JAK/STAT和NFκB信号过度激活，这有助于cHL患者对抗PD-1治疗的高反应性。病理上，HRS细胞主要以CD30 (TNFRSF8)的表达为特征。先前的文献报道了PD-L1⁺CD30⁺ HRS细胞与广泛浸润的PD-1 +CD4⁺ T细胞在一个特殊的玫瑰花状cHL生态位中接触，并在cHL微环境中发现了LAG3⁺CD4⁺ T细胞的调控亚群。然而，由于HRS细胞在cHL肿瘤中的稀缺性，探索HRS细胞在肿瘤内的异质性及其与免疫治疗后cHL逃逸的关系仍然具有挑战性。

机理模式图（图源自Blood）

在这里，研究人员报道了CDP治疗的临床结果，并利用配对cHL样本的单细胞RNA测序(scRNA-seq)进一步研究了CDP治疗的抗肿瘤机制。CDP治疗耐受性良好，客观缓解率为94% (95% CI, 84-99%)， 50% (95% CI, 36-64%)的患者达到完全缓解(CR)。值得注意的是，所有对既往DP治疗不耐受的患者在CDP治疗后均表现出治疗反应，尽管他们的CR率低于对既往DP治疗有反应的患者。总体而言，CDP治疗后的中位无进展生存期为29.4个月。通过治疗前和治疗后cHL肿瘤活检的单细胞RNA测序，观察到罕见的恶性Hodgkin Reed/Sternberg (HRS)样细胞的异质性。

经典的CD30+ HRS样细胞与丰富的免疫抑制IL-21+CD4+ T辅助细胞相互作用，形成一个支持其生存的正反馈循环。相比之下，CD30-HRS样细胞群对抗PD-1免疫治疗表现出潜在的耐药性。CDP治疗通过抑制STAT1/3信号通路，促进多种肿瘤反应性CD8+ T细胞的活化，抑制IL21+CD4+ T细胞的增殖，从而减轻其免疫抑制作用。这些发现有助于深入了解cHL微环境对抗PD-1耐药的影响，并强调了双重表观免疫治疗在克服免疫治疗耐药方面的治疗效果。

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参考消息：

https://doi.org/10.1182/blood.2024024487