在2024年8月2日-3日，第14届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2024年度会议在广州成功举行。本次会议汇聚了众多学术界和医疗界的专家学者，他们共同回顾了中国肿瘤学临床试验的发展现状和最新研究进展。在众多精彩演讲中，广东省人民医院的涂海燕教授对“新型选择性 HER2 TKI 治疗 HER2 突变 NSCLC”进行了深入解读。本文旨在梳理涂海燕教授的精彩发言，以期为非小细胞肺癌领域的科研人员和临床工作者提供新的视角和启发。

《肿瘤医学论坛》：HER2作为晚期NSCLC治疗的关键靶点，目前HER2突变阳性的NSCLC患者在临床上的治疗现状如何？

涂海燕教授：

HER2是人表皮生长因子受体（HER/ERBB）家族中的四种受体之一，具有最强的酪氨酸激酶活性，可通过形成同源二聚体或与其他HER家族成员结合形成异二聚体，激活下游信号通路。HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率约为2-4%，从突变类型来看，50%发生在TKD激酶位置，其中90%是经典的Ex20ins突变。HER2突变的肿瘤具有高度的异质性，是重要的肿瘤驱动基因。

现有的标准治疗方案仍以化疗为基础，可联合或不联合免疫治疗或抗血管生成药物。然而，回顾性研究显示，化疗联合免疫治疗的客观缓解率（ORR）为29%-52%，中位无进展生存期（mPFS）为5-6个月，其疗效尚有提升空间。

ADC药物T-DXd在NSCLC HER2突变治疗中显示出显著的疗效，已在国外获批作为HER2突变晚期NSCLC患者的二线疗法。通过DESTINY-Lung02临床试验，我们对T-DXd的疗效和副作用有了进一步的认识。6.4mg/Kg和5.4mg/Kg的T-DXd治疗既往已经接受≥1线抗肿瘤治疗的HER2突变患者，ORR分别为56%和50%，mPFS分别为12.9m和10.0m，经判定的药物相关性肺炎所有级别分别为32%和14.9%，但是≥3级的很少，只有4%和2%，5.4mg/kg剂量组观察到停药、药物减量、药物中断的发生率更低。只要加强不良事件的管理，可以将患者的治疗风险降到最低。

目前，许多针对HER2突变的在研药物不仅对HER2突变显示出一定的疗效，同时也靶向EGFR 20ins突变，这些药物并非高选择性。精准医疗的需求促使我们寻求更专一的HER2靶向药物，以期提高治疗效果、降低副作用并延长生存。

《肿瘤医学论坛》：随着HER2突变在NSCLC治疗领域的不断发展，越来越多的抗HER2药物涌现，请您简要介绍一下新型选择性HER2 TKI药物在治疗HER2突变NSCLC中的临床应用情况。

涂海燕教授：

在NSCLC治疗领域，HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发一直备受关注。传统上，大部分非选择性HER2 TKI虽然对特定患者群体有效，但整体疗效并不理想，ORR波动在12%至70%之间，PFS大约为3至8.1个月，皮肤和黏膜毒性较常见。

近期，Beamion LUNG-1临床试验（NCT04886804）为HER2突变的NSCLC患者带来了新的希望。这是一项首次人体开放标签的Ia/Ib期试验，旨在评估新型HER2选择性TKI——Zongertinib（Bl 1810631）的安全性、最大耐受剂量、药代动力学、药效学及初步疗效。Zongertinib是一种共价结合、口服有效的HER2选择性TKI，靶向HER2野生型和突变型，包括HER2 Ex20ins突变，在临床试验中初步显示出较低的副作用和较好的疗效。

Ia期试验纳入HER2变异：过表达、扩增、体细胞突变、或者涉及HER2或NRG1的基因重组患者共83例，均接受Zongertinib治疗。研究结果显示：在74例可评估患者中，ORR和DCR分别达到35%和85%。在41例可评估的NSCLC患者中，ORR和DCR分别为44%和93%。总体和NSCLC患者的中位缓解持续时间（mDoR）分别为12.7个月和15.8个月。Ia期NSCLC患者中BID剂量递增组和QD剂量递增组的mPFS分别为13.8个月和12.3个月。在安全性方面，≥3级的TRAEs发生率为9.6%。

Ib期队列1研究进一步聚焦于HER2 TKD突变阳性的NSCLC患者，随机分配至120/240 mg QD接受治疗。研究结果显示：在TKD突变经治NSCLC中，Zongertinib合并剂量的ORR为74%，≥3级TRAEs发生率为10%。

la/Ib期研究结果显示Zongertinib具有令人鼓舞的临床疗效和可耐受的安全性。目前，我们正在进行III期的Beamion LUNG-2研究，将Zongertinib 与帕博利珠单抗联合培美曲塞和顺铂/卡铂进行头对头比较。期待III期Beamion LUNG-2研究结果的早日发布。我们鼓励HER2突变的NSCLC患者，尤其是那些尚未接受全身治疗的晚期患者，积极参与这些研究，以期为他们提供更多的治疗选择和希望。