很长时间以来，我们一直都是呼吁“肿瘤的个性化治疗”，通过基因测序找到肿瘤的驱动基因突变，然后使用针对这些驱动基因的靶向药改善了患者的生存期，但是这些还都不能算是严格意义的个性化治疗。因为即便是同样存在EGFR或ALK基因突变的肿瘤患者，这些患者的基因突变频率、伴随的乘客基因突变、患者的免疫系统差异等等，这些都是导致即便用同样一种药物的疗效差异很大。

那么什么是个性化治疗呢？这个可能还是要先从免疫治疗领域做出突破，当然这不是咱们大家所熟悉的PD-1抑制剂，而是真正将每一个肿瘤患者的基因突变差异分析清楚，根据这些基因突变的情况设计专门的识别性药物，最近麻省总医院的科学家就开展了这样一项临床试验，希望能对大家有所参考。癌度给大家做一下分析。

参考文献刊例示意图

一、个性化癌症治疗在一期临床试验显示持续的免疫反应

人体的癌细胞其实是因为基因突变而发生的，正是因为基因突变导致癌细胞与正常细胞存在差异。这些基因突变会导致癌细胞表面存在一些特殊的抗原（正常细胞没有），而人体免疫系统能发现这些差异并将癌细胞杀死。当然癌细胞也会诱骗免疫细胞不去杀死它们，所以尽量提升免疫系统识别癌细胞的能力就是极为重要的。

麻省总医院的研究人员评估了一种疗法，并开展了一期临床试验。这是一项名为KEYNOTE-603的临床研究，研究成果发布在《癌症发现》上，这个阶段的研究评估了一种名为mRNA-4157（V940）的新型个性化肿瘤新抗原疗法（INT），该临床试验包括16名患者，其中4名进行了手术的非小细胞肺癌，12名手术过的皮肤黑色素瘤。

具体的流程是这样的：研究人员对每一个肿瘤患者的肿瘤组织进行了全面的基因组测序，以确定哪些独特的基因突变，这些基因突变会导致患者的癌细胞存在什么主要新抗原，其中多达34种新抗原随后被编码到每种mRNA疗法中。使用mRNA疗法和疫苗就产生了强大的免疫反应，这也是最适合每一个患者的个性化癌症疗法。为什么这么说呢？因为给每一个患者输注的药物其实是根据他们的基因突变信息设计的，与其他的患者是存在差异的。

最终12名患者完成了研究，2名患者失访。1名患者因为与治疗无关的不良事件而停止治疗，1名患者因不明原因而去世。这种mRNA-4157（V940）个性化药物是安全可靠的，最为常见的不良反应包括轻度疲劳、发烧、注射部位周围压痛。在这项研究里，mRNA-4157（V940）个性化药物是和PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用的，以进一步提高免疫系统对癌症产生长期反应的能力。研究人员对治疗前后的血液检测分析表明，mRNA-4157（V940）可以诱导多种形式的免疫T细胞增殖，无论是否与PD-1联合mRNA-4157（V940）都能诱导多种免疫细胞活化和增殖。而且这种被诱导的免疫反应在治疗后30周内持续，也就是这个疗法具有长期的影响。基于这个研究数据，美国FDA授予mRNA-4157（V940）联合PD-1治疗黑色素瘤的突破性疗法认定。

二、给到我们的启发

如果说这个信息有什么帮助的话，那就是大家注意保存好自己的基因检测报告，尤其是在肿瘤组织样本可以使用的情况下，尽量测一个比较大的基因检测套餐，比如全基因组、全外显子组或910个基因的大套餐，将肿瘤的特定基因突变了解清楚，也许没有找到靶向药，但是未来肿瘤个性化治疗药物是一定需要这些基因突变信息来设计的，不要到那个时候肿瘤组织样本不能进行基因检测了，那就相当被动了。

遗憾的是目前这个药物的面世或国内临床试验还有点时间，但也许我们不需要等太久，肿瘤的治疗办法将会越来越多！

参考文献：

Gainor, JF et al. T Cell Responses to Individualized Neoantigen Therapy mRNA-4157 (V940) Alone or in Combination With Pembrolizumab in the Phase 1 KEYNOTE-603 Study, Cancer Discovery (2024).