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贾晓黎教授：中晚期肝癌的TACE联合系统治疗

时间：2024-09-05 14:00:38 热度：37.1℃ 作者：网络

前言

肝细胞癌（HCC）作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其高致死率使得寻找有效的治疗方法成为临床研究的重点。尤其对于中晚期肝癌患者，由于病情复杂、手术机会有限，非手术治疗策略显得尤为重要。其中，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）因其独特的优势已成为中晚期肝癌的首选治疗方法之一。然而，单一TACE治疗的局限性逐渐显现，其远期疗效仍不理想，复发和转移风险较高。

为进一步提升中晚期肝癌的治疗效果，近年来，TACE联合系统治疗（包括分子靶向治疗和免疫治疗）的研究逐渐增多。这种联合治疗模式旨在通过多途径、多靶点的综合干预，更有效地控制肿瘤生长，减少复发与转移，并延长患者的生存期。近期，西安交通大学第二附属医院贾晓黎教授分享“中晚期肝癌的TACE联合系统治疗”专题报告，肝癌在线特将精华内容整理成文，以飨读者。

当前，HCC治疗观念已发生深刻变革，从传统的单一手术模式全面转向集手术切除、消融技术、肝移植、TACE、靶向治疗、免疫治疗及系统治疗于一体的多维度、多学科综合治疗策略。这一转变在最新发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》中得到了明确阐述，彰显了肝癌治疗领域对个体化、精准化及全面化治疗方案的重视与追求。

原发性肝癌诊疗指南（2024年版）

肝癌BCLC B期患者基数庞大且具有高度异质性，具有各不相同的临床特征、肝功能、体力活动状态、肿瘤负荷等，TACE治疗预后个体差异较大：客观缓解率为40%~80%，总体生存时间13~48个月不等。

相比2018版推荐的“单一临床分期——单一治疗推荐”，2022版巴塞罗那指南提出“治疗分期迁移”和“无法治疗进展”；根据《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识（2023年版）》，尤其在晚期肝癌中，联合治疗和MDT得到更多的推荐和重视。

肝癌治疗正从联合治疗方案中寻找中晚期HCC的最佳治疗方案。从最早的TACE雏形到1986年开始第一次TACE治疗后，TACE逐渐成为肝癌重要的治疗方式，引领了局部联合系统治疗的新模式。2021年国际多学科介入肿瘤学会（ISMIO）共识提出：对选定的早期或中期HCC患者，推荐TACE+局部治疗；而TACE+全身治疗可改善不可切除的HCC治疗的治疗结果。

2012年SPACE研究亚组分析：TACE联合索拉非尼较单索拉非尼在亚洲人群的生存获益更明显；2015年START研究表明：TACE联合索拉非尼治疗BCLC B期HCC，中位TTP达到13.6个月，3年生存率为86.1%；2019年TACTICS研究发现：TACE联合索拉非尼较单TACE，延长PFS 11.7个月，OS无改善，不良反应更多；2021年LAUNCH研究显示：TACE联合仑伐替尼较仑伐替尼单药，延长晚期HCC患者的mOS 6个月，mPFS延长4个月，ORR近乎2倍（54.1%）。多项研究证实，TACE联合靶向治疗优于单靶向和单TACE治疗。

TACE联合靶免是否可以实现“1+1+1>3”？

TACE可以引起肿瘤细胞坏死并释放肿瘤抗原，从而增强抗肿瘤免疫反应；形成局部亲血管环境，提高靶向药物的疗效；增强CD8⁺T细胞对肿瘤相关抗原（tumor-assocaited antigens，TAA）的免疫应答。免疫检查点抑制剂可阻断CTLA-4、PD-1，恢复免疫系统的抗肿瘤作用。

靶向药物可以改善肿瘤血管通透性，降低瘤内间质压力，改善药物输送，增强TACE疗效的治疗效果；靶向药物给药后，局部肿瘤血管趋于正常化，促进局部免疫细胞浸润，将免疫抑制的“冷瘤”转化为免疫原性的“热瘤”，增强了对免疫治疗的反应；TACE后的缺氧和HIF-1α激活导致VEGF水平激增导致肿瘤进展，在TACE之前或之后立即使用MTA（抗VEGF抑制剂）可减少TACE后的肿瘤进展；靶向药物的使用延长TACE疗程之间的间隔，从而保护肝功能。

CHANCE001研究：全国多中心回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2021年5月接受TACE+PD-(L)1阻断剂+MTT（联合组，n=376）或单纯TACE治疗（单药治疗组，n=450）的826名HCC患者，两组均以晚期疾病人群为主（65.8%和66.2%）。

结果显示，与单独TACE相比，TACE联合PD-(L)1抑制剂及MTT显著改善了中晚期HCC患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR，60.1% vs. 32.0%；P<0.001），同时具有可接受的安全性。

CHANCE2201研究：全国多中心回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2022年12月接受TACE+ICI+抗VEGF抗体/TKI（TACE-ICI-VEGF）或仅接受ICI+抗VEGF抗体/TKI（ICI-VEGF）的1244例晚期HCC患者，比较TACE联合靶免治疗与单纯靶免治疗在晚期HCC中的疗效。

结果显示，TACE联合靶免治疗组的中位OS显著改善（22.6个月 vs. 15.9个月，P<0.0001）；中位PFS更长（9.9个月 vs. 7.4个月，P<0.0001）；观察到更高的ORR（41.2% vs. 22.9%，P<0.0001）；TACE联合靶免治疗组总体AE发生率更高（71.4% vs. 55.9%），但3-4级AE的发生率相似（21.9% vs. 17.9%）。

CHANCE2221研究：全国多中心回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2022年5月接受TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（联合治疗组）或单独使用TACE（单药治疗组）治疗的中期或晚期HCC患者，比较TACE联合靶免治疗与单纯TACE治疗在中晚期HCC中的疗效。

结果显示，联合治疗组的中位OS、PFS和ORR显著高于单药治疗组[中位OS，24.1个月 vs. 15.7个月，p=0.008；中位PFS，13.5个月 vs. 7.7个月，p=0.003；ORR，59.5%（50/84） vs. 37.4%（55/147），p=0.002]。联合治疗组和单药治疗组的3级或4级不良事件发生率分别为16.7%和8.2%。

EMERALD-1研究：Ⅲ期，前瞻性、随机、对照研究，纳入不符合切除、消融或移植条件、无大血管浸润（MVI）或肝外扩散，且具有Child-pugh A或B期肝功能的616例HCC患者；比较度伐利尤单抗（Durva）+贝伐珠单抗（Bev）+TACE联合治疗与单独使用TACE，按1:1比例分组；A组（n=204）：Durva+Bev+TACE，B组（n=207）：Durva+TACE，C组（n=205）：单独接受TACE。

结果显示，与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗改善中位PFS（15.0个月 vs. 8.2个月），降低疾病进展或死亡风险23%[风险比（HR）=0.77，95%可信区间（Cl）：0.61~0.98，P=0.032]，ORR高达43.6%（vs. 29.6%），获得更长TTP（22.0个月 vs. 10.0个月）；三联疗法显著延缓了疾病进展、带来了更长的高质量生存时间。3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为26.6%、6.5%和6.0%。度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗组的治疗方案相关AEs导致的死亡事件发生率为0%，而单纯TACE组为1.5%。

当前，实现TACE联合靶向和免疫治疗在HCC中的最大化获益，我们仍面临着多重挑战，包括耐药性问题、患者选择问题、治疗顺序和时机、药物间的相互作用、不良反应管理、成本效益、长期随访与监测的完善、个体化治疗策略等。解决这些问题需要进一步的研究、临床试验和多学科合作。

1 病例

黄某某，男，50岁。乙肝病史18年，未抗病毒治疗，8月前自觉乏力、纳差、腹部不适，就诊当地医院行超声及CT（图1）诊断肝硬化、肝癌。2023年3月就诊我院，肝穿刺病理报肝癌；AFP不高，CEA 10.7ng/ml；2023年3月22日第一次TACE（图2），给予TAF、仑伐替尼+替雷利珠单抗治疗；2023年7月6日、10月16日分别行MRI普美显，肿瘤没有明显进展；2023年12月1日行上腹部增强CT，肿瘤没有明显进展，CEA 24.5ng/ml；2023年12月6日行第二次TACE（图3）；2024年1月31日复查增强CT，肿瘤无明显“快进快出”的表现，和之前相比碘油沉积明显增加（图4）。