日前，《柳叶刀》（The Lancet）发表了ATSN-101的1/2期试验治疗12个月后的疗效和安全性数据，表明基因疗法可将GUCY2D基因突变 Leber先天性黑矇（LCA）患者视力提高100倍，部分患者在接受最高治疗剂量后，视力甚至提高了10000倍。研究主要作者，来自费城Scheie眼科研究所的Artur Cideciyan教授表示：“视力提高10000倍，意味着患者可以在月光如水的夜晚看清周围环境，而治疗前他们需要室内光照充足才能看清”。

截图来源：The Lancet

LCA是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病，在LCA有效治疗广泛开展之前，很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人。目前已经发现27个LCA的致病基因，如GUCY2D。基因治疗为LCA患者带来了复明的希望，2017年，首个基因疗法voretigene neparvovec-rzyl获美国FDA批准用于治疗RPE突变引起的LCA。此后，更多的视网膜下基因疗法开始进入临床试验探索阶段。

LCA患者中约11.7%存在GUCY2D基因突变，患者常合并眼球震颤和畏光，这种基因型的患者视力损害严重，可合并眼窝凹陷、指眼征、斜视、瞳孔对光反射迟钝等。共有15例GUCY2D基因突变的LCA患者参与了本次试验，其中3例为儿童。所有患者均存在视力严重丧失问题，最佳视力≤20/80，换句话说，正常视力的人能够清楚看到24米左右的东西，而LCA患者至少要移动到6米左右的位置才能看清。

有读者可能会想：能不能通过戴眼镜来解决看不清的问题？很遗憾的是，戴眼镜对这些患者而言作用非常有限，因为眼镜的作用是矫正眼睛聚光能力异常，但并不能解决导致视力丧失的根本原因。

ATSN-101由AAV5微生物改造而来，通过手术注射到视网膜下。整个研究分为两个阶段，第一阶段为剂量递增阶段，共有3个队列（9例）患者接受了3种递增剂量的ATSN-101治疗，分别为1.0×10¹⁰μg/眼（低剂量）、3.0×10¹⁰μg/眼（中等剂量）、1.0×10¹¹μg/眼（高剂量），目的是了解不同剂量的疗效和安全性。第二阶段为剂量扩增阶段，分别有1个成人队列（3例）和1个儿童队列（3例）接受了高剂量治疗，以探索更高剂量的效果。

研究结果显示，治疗后1个月，患者症状即可得到改善，并维持至少12个月。接受高剂量治疗的患者，在第12个月时，相比于未治疗眼，治疗眼的暗适应全视野刺激阈值（FST）改善了20.3 dB（即视力改善了100倍），其中2例患者视力改善超过40 dB（即视力改善了10000倍），而未治疗眼仅改善了1.1 dB。

（FST是在暗适应和光适应条件下使用白色和红色、蓝色刺激，是基因治疗临床试验的常见指标）。

安全性方面，共观察到了68起不良事件，其中56起与外科手术相关，4起与试验用药相关，包括眼部炎症、虹膜睫状体炎和玻璃体炎，均未超过2级，无严重不良事件与试验用药相关。

Artur Cideciyan教授表示：“尽管我们预估基因治疗可在很大程度上改善LCA患者的视力，但试验开始前，我们并不确定对于失去‘光明’十多年的患者来说，他们的眼睛是否会对治疗有反应？令我们满意的是，基因治疗的效果是非常有效的”。

论文作者之一，来自美国玻璃体视网膜协会的Tomas S Aleman教授进一步补充道：“考虑到最近临床试验的成功，以及我们已经积累的经验，有望为20%因遗传性视网膜变性而失明的婴幼儿带来治疗希望。我们当前的重要任务是完善治疗方法，明确治疗安全性，并在疾病早期开启治疗。此外，我们还希望治疗方案能应用于其他先天性视网膜导致失明的疾病中”。

总之，这项研究结果显示，对于GUCY2D基因突变的LCA患者而言，采用ATSN-101基因治疗12个月后患者耐受性好，无药物相关的严重不良事件，且接受高剂量治疗的患者视网膜敏感性临床显著性改善持续存在。

参考资料

[1] Yang, Paul et al.Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study. The Lancet, Volume 404, Issue 10456, 962 – 970.

[2] University Of Pennsylvania School Of Medicine. 100x Improvement In Sight Seen After Gene Therapy Trial. Https://Www.Eurekalert.Org/News-Releases/1056835.