皮肤黑色素瘤的发病率和死亡率存在性别差异，随着年龄的增长和在男性中不成比例。然而，潜在的机制仍不清楚。虽然已经评估了肿瘤细胞的生物性别差异和固有免疫反应变异性，但肿瘤周围微环境在衰老过程中的作用一直被忽视。

2024年9月6日，约翰霍普金斯大学Ashani T. Weeraratna团队在Cell 在线发表题为“Sex-dependent effects in the aged melanoma tumor microenvironment influence invasion and resistance to targeted therapy”的研究论文，该研究发现皮肤成纤维细胞在其增殖、衰老、ROS水平和应激反应方面经历年龄介导的、性别依赖的变化。

该研究发现，老年雄性成纤维细胞选择性地驱动黑色素瘤细胞的侵袭性、治疗抗性表型，并通过增加AXL的表达促进老年雄性小鼠的转移。EZH2下降介导的雄性成纤维细胞的内在衰老增加了BMP2的分泌，这反过来又驱动了周期较慢、高侵袭性和治疗耐药的黑色素瘤细胞表型，这是老年男性TME的特征。抑制BMP2活性可阻断侵袭性表型的出现，并使黑色素瘤细胞对BRAF/MEK抑制敏感。

年龄是黑色素瘤的一个独立的不良预后因素。老年患者(>55岁)占黑色素瘤诊断的40%，通常在晚期诊断，与年轻患者相比，黑色素瘤特异性生存率降低。尽管黑色素瘤的发病率正在上升，但由于早期发现和靶向和免疫检查点抑制剂治疗的突破，死亡率已经下降。然而，这些治疗方法通常不能治愈晚期疾病患者，部分原因是对靶向治疗的获得性耐药(可在治疗后几个月内发生)以及对免疫治疗的不同反应。这在老年人群中尤其如此。此外，老年患者由于毒性增强，疗效差，在随机临床试验中代表性不足。

性别也已成为皮肤黑色素瘤的独立预后变量。男性的黑色素瘤发病率和死亡率比女性高，即使校正了患者的行为特征。在皮肤黑色素瘤中，造成性别差异的潜在生物学机制是未知的，并且由于解剖学部位、皮肤光型、体重指数和免疫反应的变异性等临床变量而变得复杂。最近对幼鼠(7-14周)的研究表明，激活非典型雌激素受体(GPER/GPR30)或药理抑制雄激素受体分别可改善免疫检查点抑制剂和BRAF/MEK靶向治疗的反应。然而，目前尚不清楚这些内分泌调节是否也适用于老年小鼠。

文章模式图（图源自Cell ）

一些临床研究已经证实，淋巴结和远处黑色素瘤转移在女性中比男性更少，并且男性的无复发生存率降低。性别和年龄依赖的表观遗传调控可以决定肿瘤周围基质的代谢、免疫、衰老、氧化应激和DNA损伤反应(DDR)程序，一些临床研究已经证实，淋巴结和远处黑色素瘤转移在女性中比男性更少，并且男性的无复发生存率降低。性别和年龄依赖的表观遗传调控可以决定肿瘤周围基质的代谢、免疫、衰老、氧化应激和DNA损伤反应(DDR)程序。

衰老微环境会导致成纤维细胞分泌组的改变，从而促进黑色素瘤的侵袭和转移，而这些变化导致了较差的年龄依赖性临床结果。然而，没有评估性别的影响。男性经历更快和/或更早的衰老相关有害程序，可能归因于荷尔蒙变化和其他因素。该研究报道真皮成纤维细胞有性别特异性的变化随着年龄的增长，在性别和年龄相关的方式差异影响黑色素瘤细胞。该研究还发现骨形态发生蛋白2 (BMP2)作为一种性别依赖和年龄相关的老年男性皮肤微环境分泌因子的新作用，可促进转移性传播和对BRAF/MEK靶向治疗的抵抗。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00904-8