近年来二甲双胍潜在的抗肿瘤效果在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。本文综述了二甲双胍在恶性肿瘤治疗中的研究进展，发现其在消化系统恶性肿瘤（胆道癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌）、生殖系统恶性肿瘤（前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌）、非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤等治疗中显示出应用潜力。

二甲双胍可抑制肿瘤细胞的增殖并延长患者的总生存期，其作用机制包括但不限于抑制线粒体复合物Ⅰ活性、激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶/p53信号通路、阻滞细胞周期等。二甲双胍与化疗药物的联合使用显示出了减毒增效的潜力，其能增强胆道癌、卵巢癌和黑色素瘤细胞对化疗药物的敏感性，改善胃癌和结直肠癌细胞对化疗药物的耐药性，并减少乳腺癌患者在化疗过程中的毒性反应。

二甲双胍还被用作免疫调节剂，应用于食管癌、结直肠癌、宫颈癌、非小细胞肺癌以及黑色素瘤患者的免疫治疗。

1　二甲双胍和消化系统恶性肿瘤

1.1　胆道癌

吉西他滨联合顺铂是晚期BTC患者的一线化疗方案，但副作用大。研究显示，化疗后摄入二甲双胍可延长晚期BTC患者的总生存期。

二甲双胍可能通过调节特定信号通路提高BTC细胞对化疗药物的敏感性。最新荟萃分析对二甲双胍降低BTC风险和延长OS的效果存疑，需要更多研究确定其疗效和最佳应用方案。

1.2　胃癌

糖尿病合并胃腺癌患者的生存率可能因二甲双胍的使用而提升，然而，该药物对非糖尿病胃癌患者的作用尚未明确。

二甲双胍与兰索拉唑的联合应用能有效抑制胃癌细胞生长，开辟了胃癌治疗的新途径。

1.3　食管癌

食管鳞状细胞癌的增殖受到二甲双胍的抑制，同时该药物促进了细胞凋亡，这些作用可能与免疫反应的调节相关。

食管癌患者的全因死亡率与二甲双胍的使用呈负相关，低剂量的二甲双胍能够优化肿瘤免疫微环境。通过降低PDL1表达，二甲双胍增强了免疫反应，并促使食管腺癌细胞发生凋亡。此外，二甲双胍可能作为识别对药物敏感肿瘤细胞的潜在生物标志物。

1.4 结直肠癌 (CRC)

结直肠癌（CRC）是全球较为常见的恶性肿瘤之一，治疗上存在耐药、患者反应性低和术后转移率高等问题。具核梭形杆菌的异常增殖导致CRC的化学耐药和复发，是临床上的难题。

抑制miR-361-5p/刺猬蛋白信号通路，二甲双胍能够消除结直肠癌（CRC）中对具核梭形杆菌的化学耐药性。该药物显著减少了结直肠腺瘤的发生，并提高了患者的总生存期和癌症特异性生存期，从而改善了CRC患者的预后。

此外，通过重编程色氨酸代谢，二甲双胍改变了CRC细胞的代谢途径，激活了CD8+T淋巴细胞的抗肿瘤功能，这可能发展为CRC的一种新型免疫治疗策略。

1.5　胰腺癌

胰腺癌的治疗选择有限，尽管现有治疗方法取得一定进展，但改善预后仍是一个挑战。荟萃分析显示，二甲双胍与糖尿病合并胰腺癌患者的生存获益相关，尤其是早期和中期患者。

二甲双胍可延长Ⅳ期胰腺癌患者的总生存期，但化疗组患者未见生存获益。二甲双胍可通过抑制Akt蛋白的磷酸化来激活干扰素刺激基因的表达，从而发挥抗胰腺癌作用。

1.6　肝癌(HCC)

早期HCC可以考虑多种治疗选择，而大多数患者在确诊时即为晚期，治疗效果有限。

荟萃分析显示，二甲双胍可显著延长HCC患者的总生存期，并降低合并糖尿病的HCC患者治疗后的复发率。二甲双胍可抑制肿瘤细胞的生长和侵袭，通过调节PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导HCC细胞凋亡和自噬，发挥抗肿瘤作用。

二甲双胍在和生殖系统恶性肿瘤

2.1 前列腺癌(PCa)

目前关于二甲双胍在PCa治疗中的临床效果尚不确定。

一些研究发现，服用二甲双胍的糖尿病合并PCa晚期患者的总生存期有所延长，但另一些研究显示无明确关系。长期治疗后，PCa细胞可能对二甲双胍产生耐药性，与超级增强子-转录因子-前列腺素还原酶 1（PTGR1）轴的激活相关。PTGR1可能是二甲双胍治疗PCa的生物标志物。

2.2　卵巢癌

晚期诊断和耐药性问题导致化疗效果不理想，病死率和复发率较高。

前瞻性研究显示，二甲双胍治疗非糖尿病卵巢癌患者的中位无进展生存期为18个月，中位总生存期为57.9个月。

二甲双胍与顺铂联合治疗可下调多种蛋白的表达，抑制卵巢癌细胞活力并诱导其凋亡。二甲双胍与标准化疗方案在治疗卵巢癌上存在协同作用，且没有剂量限制性毒性。

2.3 乳腺癌(BC)

新辅助治疗对BC患者预后有一定改善，但一些患者可能出现疾病进展。二甲双胍在BC治疗中的临床效果存在争议，荟萃分析显示其与延长生存期无关联。

越来越多的证据显示，二甲双胍在预防和治疗BC方面具有潜力，能抑制肿瘤生长和减轻化疗毒性。二甲双胍能有效抑制某些BC细胞的增殖，并通过抑制SLC7A11蛋白的稳定性诱导细胞铁死亡，发挥抗癌作用。

2.4　宫颈癌

宫颈癌的治疗效果和预后取决于疾病分期，一线治疗方案包括顺铂/卡铂加紫杉醇（可能联合贝伐珠单抗）。

糖尿病患者使用二甲双胍可降低宫颈癌的发生风险，且效果与剂量和治疗时间相关。

3　二甲双胍和非小细胞肺癌

作为癌症化疗的辅助剂，二甲双胍能够通过调节AMPK-CCAAT增强子结合蛋白β-PD-L1信号转导来抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的生长。二甲双胍能促进NSCLC细胞中活性氧（ROS）的产生，引发氧化应激，这一过程可能与AMPK/mTOR、c-Jun氨基末端激酶、p38 MAPK和ERK1信号通路的调节相关。

二甲双胍与放化疗联合应用于非糖尿病NSCLC患者的疗效尚待探究，需进一步研究确认。在免疫治疗领域，二甲双胍展现出潜在的应用价值，与PD-1抑制剂联合治疗STK11基因突变的肺癌可能成为一项有希望的治疗策略。

4　二甲双胍和肾细胞癌(RCC)

二甲双胍对RCC的治疗显示出有效性，它能够抑制RCC细胞的增殖，引发细胞DNA断裂，并促进细胞凋亡。转移性糖尿病RCC患者的总生存期与二甲双胍的使用相关联，表明其可能延长生存期。

在葡萄糖剥夺的环境下，二甲双胍通过与M2型丙酮酸激酶的相互作用来促进RCC细胞增殖，因此，抑制M2型丙酮酸激酶可能成为控制RCC增殖的一种有效手段。

5　二甲双胍和黑色素瘤

二甲双胍有潜力提高黑色素瘤细胞对顺铂治疗的敏感性，从而有助于克服该病的耐药问题。尽管二甲双胍单独使用或与免疫检查点抑制剂联合治疗转移性黑色素瘤尚未显示能改善患者预后，但与纳武利尤单抗结合治疗T2DM晚期癌症（包括黑色素瘤）患者，可能会产生协同的抗癌效果。

研究指出，较高剂量的二甲双胍与更长的总生存期和无进展生存期存在联系。此外，二甲双胍可能通过促进视神经蛋白的组蛋白去乙酰化及抑制自噬过程来抑制眼部黑色素瘤的生长。它还可能增强肿瘤微环境中免疫细胞的活性，作为增强抗肿瘤免疫反应的辅助治疗手段具有潜力，然而，最佳治疗方案仍需进一步研究来明确。

6　总结与展望

研究不仅限于将二甲双胍用于治疗2型糖尿病，还扩展到了恶性肿瘤的治疗，其中包括消化系统、生殖系统、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤等。二甲双胍的潜在作用机制涉及抑制线粒体复合物Ⅰ的活性、激活AMPK/p53信号通路以及阻断细胞周期等。

联合使用二甲双胍和化疗药物有可能降低药物的毒性并增强疗效，同时提高化疗的敏感性并减少不良反应。二甲双胍在免疫治疗中的作用也被探讨，作为免疫调节剂的应用潜力。

然而，临床应用二甲双胍面临诸多挑战，如确定最佳剂量、治疗时机和持续时间，以及提高肿瘤组织内的药物浓度。研究二甲双胍与免疫疗法、靶向疗法等其他治疗手段的协同效应是必要的。此外，寻找对二甲双胍敏感的肿瘤标志物或作用靶点，对于优化治疗策略至关重要。

参考文献：

[1] 段雪玉,廖彬彬,李蕾,等.二甲双胍在恶性肿瘤治疗中的研究进展[J].中国药房,2024,35(15):1915-1922.