引言

尽管早在1990年代，国家卫生研究院就开始尝试预测肺动脉高压（PAH）患者的生存率，但直到2015年，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会（ERS）联合发布肺高压（PH）指南，风险分层才成为管理PAH患者的重要组成部分。虽然该指南中关于PAH风险分层的初步建议基于专家共识而非科学证据，但多个工具得到了进一步完善、新开发并随后验证，以预测发病率和死亡率。这些工具大多利用非侵入性测量指标，例如，世界卫生组织功能分级（WHO-FC）和6分钟步行距离（6MWD）以及右心负担的标志物（NT-proBNP）。随着2022年ESC/ERS PH指南的发布，风险分层在指导PAH患者的治疗决策中变得愈发重要。在第七届肺高压世界研讨会前及期间，PAH风险分层和治疗目标工作组回顾并总结了关于风险分层的现有证据，讨论了当前策略的局限性，并审查了新数据，以提出改进PAH风险分层的未来策略，重点讨论了风险分层在治疗决策和定义治疗目标中的有效性。

PAH风险分层-临床特征和功能分类

尽管在2022年ESC/ERS PH指南的风险表中列出了临床特征，但除了WHO-FC外，当前ESC/ERS风险预测模型并未始终一致地包含症状和体征，而心率和收缩压则被纳入了早期与长期肺动脉高压疾病管理评估注册（REVEAL）风险评分中。尽管如此，临床特征在管理PAH患者中仍然发挥着重要作用。患者的反馈和右心衰竭的临床迹象常常对医生了解疾病的严重程度和发展趋势至关重要。WHO-FC是所有既定预后评分的重要组成部分，代表了独立的预后预测因子。

PAH风险分层-运动能力（6分钟步行试验，6MWT） 

6分钟步行试验（6MWT）是一种简单、安全、经济的次最大运动测试，广泛用于测量运动能力，并被全球卫生机构接受用于评估“患者的功能状况”。6分钟步行距离（6MWD）作为绝对值，在PAH诊断时及随访期间与预后相关。虽然在多个临床研究中，6MWD的变化被用作主要终点，但在短期随访中并不是重大临床事件的预测因子，也不是结果的有效替代终点。然而，6MWD的变化与生活质量的变化相关。研究表明，6MWD变化的最小重要差异为33–36米，尽管这取决于基线的6MWD。6MWD的恶化与发病率和死亡事件的风险增加相关，而其改善不一定与更好的预后相关。虽然6MWD与PAH严重性相关，但也受到年龄等其他因素的影响，其中一些因素已被用于开发6MWD预测方程；然而，预测百分比值并不比绝对值更具预测性。

2010年，REVEAL注册的数据确立了165米和440米作为低风险和高风险的有意义阈值。这些切点在对已发表的6MWD阈值变化和生存率的综合分析中得到了验证，确认165米的截断值具有最高的死亡阳性似然比，而440米的截断值则是生存的最佳预测因子。其他增加6MWD预后相关性的6MWT参数可能包括1分钟心率恢复和运动性缺氧，但需要在大型多中心研究中确认。此外，关于远程6MWT的可行性初步结果需要进行预后验证才能在远程医疗中使用。

PAH风险分层-运动能力（心肺运动试验） 

在PAH中，最高氧摄取量（峰V′O2）与生存相关。峰V′O2与侵入性测量的每搏量指数（SVI）结合，可以为中等风险PAH患者提供额外的预后价值。在PAH患者中，排出二氧化碳的总呼出量与呼出二氧化碳比率（V′E/V′CO2斜率或二氧化碳的最低通气当量）也与运动能力差和生存相关。

PAH风险分层-生物标志物

脑利钠肽（BNP）和N末端前脑利钠肽（NT-proBNP）是管理PAH患者中最广泛使用的预后生物标志物。在PAH患者中，利钠肽反映右心负担或功能障碍，并与血流动力学、6MWD和生存相关，无论是在基线还是随访期间。在PAH中评估的其他预后和诊断生物标志物包括与心肌损伤相关的标志物（如肌钙蛋白）、右心功能障碍的标志物（如生长分化因子15 ）、以及与凝血、炎症和血管重塑相关的标志物，如可溶性肿瘤抑制因子2、C反应蛋白、白细胞介素、血浆干细胞因子与转化生长因子α的结合、肿瘤坏死因子（TNF）-α、类胰岛素生长因子结合蛋白4、干扰素-γ和粘附素A1。此外，与内皮功能相关的生物标志物，如vWF和肾上腺髓质素、细胞外基质（基质金属蛋白酶2）、代谢以及成纤维生长因子-23、内皮素、五肽素和循环内皮祖细胞等在PAH中也显示出预后的作用。与器官衰竭相关的标志物，如血清肌酐、低钠血症和尿酸，也与死亡风险相关，以及血常规、肝功能和血气参数。

目前的挑战是识别反映肺血管重塑的新型生物标志物，并为当前的风险分层模型提供附加信息。一项近期研究确定了三种与生存独立相关的生物标志物，这些生物标志物在两个不同的PAH队列中被识别。β神经生长因子和CXC基序趋化因子配体9是死亡或肺移植的预测因子，而高水平的TNF相关凋亡诱导因子则与较好的预后相关。这些生物标志物的预后价值高于非侵入性变量如WHO-FC、6MWD和BNP/NT-proBNP，但独立确认仍在进行中。此外，激活素-A和类抑制素3已被确定为与PAH相关的预后因子，独立于风险分层。在特发性/遗传性PAH中进行的全基因组筛查已识别出九种蛋白质，这些蛋白质独立于NT-proBNP，显著改善了REVEAL风险评分的风险预测。最近的一项研究识别出六种与生存相关的蛋白质，独立于6MWD和NT-proBNP。

PAH风险分层-心脏影像学-超声心动图 

右心衰竭是PAH患者预后的主要决定因素。因此，超声心动图评估可能提供PAH风险分层和连续评估的标志物。

三尖瓣环平面收缩性运动（TAPSE）评估三尖瓣环向右心室（RV）顶点的收缩位移，是右心室纵向收缩功能的简单且常用指标。TAPSE <18 mm在一个PAH患者队列中与死亡率独立相关，几项较小的纵向研究表明，TAPSE对于前瞻性监测临床轨迹有用。然而，在存在心尖纵向旋转、严重三尖瓣反流或右心室扩张时，TAPSE可能会高估右心室功能。此外，TAPSE是角度和负荷依赖的，仅反映基础纵向功能，而忽略了心尖和流出道的贡献。TAPSE/收缩性肺动脉压力（sPAP）比率是一种右心室与肺动脉耦合的非侵入性估计，当其他非侵入性参数如6MWD不可用时可用于风险分层，或用于进一步分层不处于低风险的患者。

右心室分数面积变化与右心室射血分数（RVEF）更密切相关，对负荷增加的敏感性高于TAPSE，并与生存相关。其他负荷依赖性较低的右心室收缩参数可能在PAH中具有预后意义，包括右心室等容收缩峰速和右心室自由壁纵向收缩应变。斑点追踪超声心动图可以评估与运动能力下降、血流动力学受损和生存率下降相关的右心室不同步。此外，斑点追踪右心房（RA）功能指标与PAH的结果相关，而右心房负荷相关的参数（如右心房体积、右心房收缩和舒张功能）已与PAH患者的生存率相关。需要进一步的验证研究来确立超声心动图参数的前瞻性价值并优化风险分层。

PAH风险分层-心脏影像学-心血管磁共振

心血管磁共振成像（cMRI）提供关于右心室（RV）结构和功能的高度特异性信息，被认为是其非侵入性评估的金标准。在肺动脉高压（PAH）中，RV后负荷增加和RV收缩能力适应不足（例如，RV-PA脱耦合）导致RV舒张末期体积指数（RVEDVI）增加，随后RV射血分数（RVEF）下降。最初，RVEDVI的增加可能会使SVI正常化，但以增加RV壁应力为代价。随着RV功能障碍的进展，左心室充盈受损导致左心室舒张末期体积指数（LVEDVI）减少。

RVESVI是死亡和临床恶化时间的独立预测因子，在基线和随访时均如此。当作为当代评分系统的辅助时，它在中高风险患者中的区分能力得到增强。RVEDVI是一个预测能力较弱的预后指标，但仍可预测死亡和临床恶化的时间。RVESVI和RVEDVI的增加是疾病进展的早期标志。RV肥厚代表适应性重塑，因RV扩张而降低壁应力。高RV体积与低RV质量的组合（在老年人中更为常见）与更差的预后和PAH治疗的适应性重塑可能性降低相关。左心室EDVI和左心室SVI的降低也是PAH死亡的预测因子。

RVEF是基线和随访时预后的独立预测因子，能预测死亡和临床恶化的时间。随访时RVEF≥45%预测低死亡风险，并与较小的基线RVEDVI和较低的RV后负荷相关。随访时的RVEF似乎比通过侵入性方法评估的肺血管阻力（PVR）具有更强的预测能力，并可能更早地检测到疾病进展，因为尽管PVR降低，RV功能障碍仍可能进展。

cMRI参数的预后作用似乎在随访时比基线时更为显著。描述RV-PA耦合的体积参数（如SVI/RVESVI比率）和应变参数（如PA全局纵向应变）可能成为预后的预测因子。特征追踪应变分析、延迟镓增强、四维流动MRI、T1/T2成像、右心房（RA）和PA的cMRI参数需要进一步评估。

PAH风险分层-侵入性血流动力学

在国家卫生研究院注册的心肺血流动力学与预后相关，该注册包括未治疗的“原发性肺动脉高压”年轻患者（平均年龄36岁），其预后较差（中位生存期为2.8年）。在过去的二十年中，注册患者的平均年龄显著增加，而通过平均肺动脉压（mPAP）和PVR确定的诊断时血流动力学严重性有所下降。在大多数系列中，mPAP与生存并无相关，确实一些研究建议这一血流动力学参数与生存呈负相关。这并不令人惊讶，因为PA压力升高的幅度不仅反映了肺血管阻塞的程度，还反映了RV的收缩性能，即伴有先天性心脏病的PAH患者可能表现出超系统性PA压力，但RV功能良好，而老年PAH患者在较低的mPAP和PVR水平下可能存在RV功能障碍。此外，以前可用的PAH药物对PA压力的影响仅为适中，这可能使得在PAH患者中证明mPAP降低的预后作用变得困难。然而，越来越多的证据表明，对靶向PAH治疗的有意义的mPAP反应似乎与有利的预后相关。这一结果已在对血管反应性试验有急性反应的患者中描述，这些患者接受高剂量的钙通道阻滞剂，尽管在这种情况下，是否更好的预后与mPAP值的降低或与更有利病程的PAH形式有关尚需定义。最近的研究显示，在对血管反应性试验有急性反应的患者中，肺动脉顺应性改善与对钙通道阻滞剂的长期反应和更好的生存相关。基线RA压力的预后作用已得到确立。不同且相对异质的研究中描述的其他独立基线死亡预测因子包括心脏指数、SVI、PA顺应性和混合静脉氧饱和度（SvO2）。特别是，心脏指数在高峰运动时评估似乎具有额外的预后相关性，表明血流动力学储备可能比静息值更具预后相关性。

在PAH中，评估随访时血流动力学似乎具有额外的独立预后作用。随访时，反映RV功能的参数（RA压力、SvO2、心脏指数和SVI）和不太一致的RV后负荷（PVR和PA顺应性），无论是绝对值还是相对基线变化，均与预后独立相关。

虽然血流动力学改善与运动能力改善相关，但其与长期结果的关系并不一致，尤其是当考虑基线变化而非绝对随访值时。这种不一致可能源于多个因素：例如，患者的基线状况可能影响这些结果，许多系统性重新评估血流动力学特征的试验观察期较短，最后，治疗引起的血流动力学参数改善有时是适中的，并不总是与RV功能改善相关。

目前的注册研究强调，与非侵入性参数（如WHO功能分类、6分钟步行距离和BNP/NT-proBNP）相比，血流动力学在预测PAH患者整体全因死亡方面的额外预后作用较小。然而，最近的数据表明，在被ESC/ERS四分层系统预测为中低或中高风险的患者中，血流动力学能够改善全因死亡风险预测，并且可以为ESC/ERS四分层风险工具在预测全因死亡、非择期住院和治疗升级需求的联合终点提供附加价值。

PAH风险分层-患者报告的结果测量

患者报告的结果测量提供了关于PAH影响的以患者为中心的指标。健康相关生活质量（HRQoL）可以描述为“疾病及其后续治疗对患者的功能影响，由患者自身感知”。HRQoL工具可以是通用的（例如，医疗结果研究36项简表（SF-36），欧洲五维问卷），也可以是特定于疾病的（例如，剑桥肺动脉高压结果评估（CAMPHOR）、emPHasis-10、肺动脉高压—症状与影响（PAH-SYMPACT）以及与肺动脉高压共存问卷）。情感/认知领域评估焦虑、抑郁、能量和社会功能等因素。这些工具的身体功能领域通常与WHO功能分类和6分钟步行距离等指标相关，并且在影响这些指标的治疗下趋向改善。虽然发现PAH治疗改善这些工具的结果与生存相关，但这些工具或其组成部分在预后方面的独立预测价值通常研究不足。在肺动脉高压协会注册中，使用COMPERA和REVEAL 2.0风险评分预测死亡风险较高的患者，其HRQoL评分较低，使用emPHasis-10和医疗结果研究SF-12进行评估，emPHasis-10评分与风险分类的相关性似乎更好。研究表明，emPHasis-10评分在将年龄、性别、病因、WHO功能分类、6分钟步行距离、RA压力和心脏指数纳入模型后，是PAH死亡的独立预测因子。emPHasis-10评分的改善与运动能力的改善相关。开发PH功能分类自我报告的工作值得关注，未来需要确定该指标与临床医生评估的WHO功能分类在预测结果方面的比较。

原始出处：

Dardi F, Boucly A, Benza R, Frantz R, Mercurio V, Olschewski H, Rådegran G, Rubin LJ, Hoeper MM. Risk stratification and treatment goals in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2024 Aug 29:2401323. doi: 10.1183/13993003.01323-2024. Epub ahead of print. PMID: 39209472.