脂质代谢和DNA甲基化的改变是衰老的两个标志。将代谢组学、表观基因组学和衰老结果联系起来，有助于揭示衰老背后的复杂机制。

2024年9月23日，北京大学吕筠团队在Circulation Research在线发表题为“DNA Methylation Age Mediates Effect of Metabolic Profile on Cardiovascular and General Aging”的研究论文，该研究揭示了DNA甲基化时钟介导循环代谢物与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和虚弱之间的联系。

该研究发现，表观基因组机制可能在循环代谢物和衰老过程之间的关联中发挥作用。不同的机制是第一代和第二代DNA甲基化年龄在心血管和一般衰老中的基础。

DNA甲基化(DNAm)水平受遗传和环境因素的影响而动态变化DNA时钟已成为估计生物年龄的有前途的工具第一代DNAm时钟被训练来预测实足年龄(CA)，与CA的偏差被进一步定义为生物衰老速度;而第二代DNA时钟则是寿命的预测指标和几种已建立的衰老生物标志物。虽然这些时钟有相似之处也有不同之处，但人们仍然不能完全理解它们所捕捉的机制。假设不同的器官和系统存在多种不同的表观遗传衰老现象，这些现象在不同程度上被时钟捕获。有证据还表明，DNA年龄与死亡率和其他与年龄相关的表型之间的关联在不同的DNA年龄之间有所不同。然而，很少有研究比较不同的表观遗传时钟对同一人群中各种健康结果的影响。

衰老的特征是基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传变化和代谢功能障碍。先前的孟德尔随机化研究发现，脂质功能障碍以一种因果关系的方式影响年龄相关基因的DNA甲基化水平。脂质代谢物可以至少部分通过表观遗传修饰改变年龄相关疾病的风险，这似乎是合理的。以往的研究一般采用传统的脂质测量，没有考虑脂蛋白大小、密度和组成的差异，这些都是与生物衰老相关的重要因素。

机理模式图（图源自Circulation Research）

定量核磁共振(NMR)代谢组学提供了更全面的脂蛋白颗粒和其他代谢标志物的测量研究发现，脂蛋白中携带的不同成分对ascvd的影响明显相反。表观基因组关联分析显示，核磁共振代谢物对DNAm的变化有相反的影响。然而，在同一研究人群中，没有研究彻底检查核磁共振代谢物与不同DNA年龄之间的联系。最重要的是，DNAm年龄如何介导代谢物对衰老结果的对比作用值得研究。

该研究全面探讨了代谢物谱(包括脂蛋白颗粒、脂质成分和多种循环代谢物)的改变和表观遗传老化在中国人口老龄化过程中的作用。重要的是，LiAA，第一代甲基化年龄估计器，与心血管衰老，特别是发生ASCVD的时间密切相关。相比之下，第二代甲基化年龄估计器GrimAA与一般衰老(如虚弱和总死亡)密切相关。GrimAA加速的个体也有不利的脂质组学和促炎谱。表观遗传时钟部分介导(高达20%)代谢物对各种衰老结果的影响。这项对中国人群的前瞻性队列研究表明，脂蛋白颗粒的大小和成分是影响脂质谱对表观遗传衰老影响的关键决定因素。该研究结果为第一代和第二代DNA甲基化年龄在一般和心血管衰老过程中的不同机制提供了新的见解，同时也增加了关于使用多组学生物标志物预测心血管疾病的潜力的证据。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325066