近日，首个来自欧洲20家中心的化疗联合肝移植治疗永久性不可切除的结直肠癌肝转移临床随机试验（TransMet试验）研究结果发表于《柳叶刀》（The Lancet）。结果显示：相比于单纯化疗，采用肝移植加化疗方案治疗的患者，5年生存率可达到73.2%。研究结果支持肝移植作为永久不可切除的肝转移患者治疗新选择。

图1 文章封面截图

研究背景

完全手术切除加全身化疗是治疗结直肠癌肝转移的最佳治疗方法，以获得长期生存率（5年生存率约40%）和治愈可能。然而，只有不到30%的患者被认为有初始可切除的转移，适合早期手术，而且手术的潜在治愈方法仍然很差。

肿瘤降期是促进最初不可切除的结直肠肝转移患者进行二次切除的主要治疗目标。在一项大型回顾性研究中，发现化疗反应后完全切除与33%的5年生存率相关。尽管在使用双药或三药方案进行靶向治疗的3期随机对照试验中反应率很高（54−80%），但只有13-50%的患者进行了二次根治性手术。因此，全身化疗代表了大多数永久不可切除的结直肠肝转移患者的标准治疗。

然而，在1980-1990年代在欧洲接受肝移植的50例结直肠肝转移患者的初步结果显示，5年生存率只有18%。由于器官稀缺和肝移植的常见适应症中生存率高，结直肠肝转移被认为是肝移植的禁忌症。

尽管有国际建议，但“肝移植加化疗与单独化疗”需要在系统治疗的持续改进下进行验证。肝移植加肝转移治疗结直肠肝转移的结果应在肝移植适应症内进行评估，预计5年生存率为70−80%。最近的一项系统综述得出结论，需要从正在进行的前瞻性试验中获得进一步的证据来确定肝移植是否以及在何种程度上在肝脏手术不可切除的转移性结直肠癌中发挥作用。因此，TransMet试验（NCT02597348）开始评估肝移植加化疗与单纯化疗在永久不可切除的结直肠肝转移患者中的潜在临床益处。

试验方法

TransMet是一项多中心、开放标签、前瞻性、随机对照试验，在欧洲20家三级医疗中心进行。患者年龄在18-65岁之间，Eastern Cooperative Oncology Group体能评分为0-1分，不可切除的BRAF野生型结直肠癌肝转移灶，对系统性化疗（≥3个月，≤3线）有反应，且无其他部位的转移病灶的患者可参与入组。

患者按区组随机分配（1:1）接受肝移植加化疗或单纯化疗。肝移植加化疗组在最后一次化疗周期后接受肝移植的时间不超过 2 个月。在随机分配时，肝移植加化疗组接受的化疗周期数中位数为 21.0 个，而单纯化疗组接受的化疗周期数中位数为 17.0 个，最多接受三线化疗。一线化疗期间，64/94 例患者接受双药化疗，30/94 例患者接受三药方案化疗；76/94 例患者（80%）接受了靶向治疗。移植患者接受个性化免疫抑制治疗术后接受化疗，化疗组继续接受化疗。主要终点是分析意向治疗和符合方案人群的 5 年总生存率。在接受治疗的人群中评估了安全性事件。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02597348），并且已完成招募。

图2 试验流程图

试验结果

患者基线数据

在2016年2月18日至2021年7月5日期间，对157名患者进行了资格评估，63名患者被排除（图2）。在4例在原发肿瘤切除前被要求合格的患者中，3例因肝外肿瘤（n=2）或潜在可切除的结直肠肝转移（n=1）而被排除，1例在原发肿瘤切除后4个月被随机分配。因此，94例患者被纳入意向治疗人群，其中肝移植加化疗组47例，单纯化疗组47例。排除肝移植合并重大偏差的患者后，肝移植联合化疗组36例，单纯化疗组38例。两组患者在诊断时的基线疾病特征（表1）和随机分组（表2）是相似的。

表1 在意向治疗人群中诊断结直肠肝转移的基线特征

表2：在意向治疗人群中，随机分组时的基线特征

总生存期和无进展生存期

在意向治疗人群中，在数据截止时，中位随访59.3个月后，报告了56例死亡。肝移植加化疗组的中位生存期未达到，化疗组的中位生存期为29.7个月。肝移植加化疗的5年总生存率为56.6%，化疗组的5年总生存率为12.6%（图3）。

图3 意向治疗人群总生存期

肝移植加化疗组60个月预估的限制性平均生存时间为43.9个月，化疗组为31.3个月，相当于肝移植加化疗组限制性平均生存时间增加了12.6个月。在意向治疗分析中，肝移植加化疗组的3年总生存率为65.5%，化疗组的3年总生存率为38.9%。

在符合方案人群中，肝移植加化疗组的5年总生存率为73.2%，化疗组为9.3%。肝移植加化疗组的中位生存期未达到，化疗组为26.6个月（图4)。

图4 符合方案人群的总生存期

肝移植加化疗组的中位无进展生存期为17.4个月，化疗组为6.4个月，两组的3年无进展生存率为32.9%和3.9%，5年无进展生存率分别为19.9%和0%（图5)。

图5 符合方案人群的无进展生存期

在符合方案分析的36例接受移植的患者中，26例（72%）出现肝脏（1例4%）、肺(14例54%）、淋巴结（3例12%）、其他部位（5例19%）或多个部位（3例12%）的孤立性复发。这26例患者中有19例（73%）接受了化疗。12例（46%）患者进行了具有治疗目的的手术或局部消融。肝移植加化疗组患者首次复发均未接受最佳支持治疗。肝移植加化疗组的中位继发性无进展生存期为35.4个月，5年二次无进展生存率为36.1%（图6）。在符合方案人群的最后一次随访中，肝移植加化疗组的36例患者中有15例（42%）无疾病存活，而单独化疗组有1例（3%）存活。

图6 在符合方案人群中，化疗联合肝移植组的二次无进展生存期

安全性

安全性方面，肝移植加化疗组中3例患者因原发性无功能等原因再次接受移植治疗，1例患者术后死于多器官功能衰竭，常见3级及以上严重并发症主要为胆道并发症、肺部并发症、早期同种异体移植物功能障碍等。符合治疗方案人群中，肝移植加化疗组接受移植后化疗的患者中，36%（8/22）观察到3级或4级毒性，而单纯化疗组中这一比例为47%（17/36）。

试验结论

本研究表明，与单独化疗相比，肝移植联合化疗显著提高了不可切除的结直肠肝转移患者的总生存期，并提供了治愈的潜力。肝移植后患者的生存率，当有效执行时，与肝移植的常见指征相似。这些结果支持验证肝移植作为永久不可切除的仅肝脏转移患者的新标准选择。

参考资料：

trialAdam, RenéAdam, René et al.Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled.The Lancet, Volume 404, Issue 10458, 1107 - 1118