年老体弱多病，常常捆绑在一起被提起。「虚弱」是老龄化过程中常见的临床综合症，且随着全球人口老龄化程度的不断加剧，虚弱作为衡量个体生物衰老的替代指标，其对慢性病发生风险的影响正受到越来越多的关注。现有大量研究证实，它与多种慢性疾病（如心血管疾病、认知障碍、骨折等）的发病风险密切相关。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是当今全球肝病的头号负担，该疾病会进一步发展为肝硬化和肝癌，其患病率还在不断上升。事实上，虚弱与多种发病率相关，MASLD也涵盖在内，但它对慢性肝病的影响在很大程度上仍未得到探索。

近日，南方医科大学公共卫生学院流行病学系吴娴波教授团队在肝病学顶刊Journal of Hepatology上发表文章，研究纳入了UK Biobank（UKB）中339,298名无肝病史人群，以虚弱为暴露因素，以MASLD等慢性肝病事件为结局指标，探讨了虚弱与MASLD等慢性肝病发病风险的关联。

提及UKB，相信医学科研人对其不陌生，即使被深挖多年依然是公共数据库中的龙头老大，且近年来发表的几乎都是Q1/Q2区的高分期刊！如何利用好这个宝藏数据库呢？又该如何挖掘新话题呢？这篇文章给你答案～

一、研究内容与思路

1、基线特征

经过了11.6年的随访，在339,298名参与者中，4667名参与者（1.38%）患上了MASLD，1636名（0.48%）患上了肝硬化，257名（0.08%）患上了肝癌，646名（0.19%）死于肝脏相关疾病。

基线时，虚弱的评估是依靠两种互补方法来开展的——体弱表型和体弱指数。根据体弱表型，10259名（3.02%）被认为是虚弱的；而根据体弱指数，22391名（6.60%）被认为是虚弱的。

虚弱个体往往存在以下一些特征：年龄较大、女性、非白人、教育水平低、贫困、当前吸烟、从不饮酒、肥胖、未达到英国体育活动指南要求、睡眠时间短、累积饮食风险因素评分高、居住在PM2.5水平较高的地区以及代谢综合征患病率更高。

研究思路1：明确患者的一般特征是临床研究必备因素之一。

在筛选样本后，作者采用两种互补方法评估基线体弱——体弱表型和体弱指数；前者聚焦体力方面的表现，后者则从全面、多维度来评估个体的健康缺陷。因此，将体弱表型和体弱指数相结合，能够更全面、更准确地评估体弱状态。这是该研究的一大特色和优势，从而更为清晰地了解体弱与MASLD相关性。

2、虚弱与MASLD及其他慢性肝病的相关性

Kaplan - Meier曲线表明，不同虚弱类别之间的MASLD和其他慢性肝病的累积风险存在差异。

MASLD：对多种混杂因素，包括社会人口学、环境因素、生活方式和医疗状况等进行调整后，体弱前期和体弱的参与者罹患MASLD风险高于非体弱参与者。物理体弱每增加1单位，HR为1.39；体弱指数每增加0.1单位，HR为1.92。

肝硬化：与非体弱参与者相比，体弱参与者的肝硬化风险更高。物理体弱每增加1单位，HR为1.35；体弱指数每增加0.1单位，HR为1.55。

肝癌：体弱参与者的肝癌风险高于非体弱参与者。物理体弱每增加1单位，HR为1.27；体弱指数每增加0.1单位，HR为1.25。

肝脏相关死亡率：体弱参与者的肝脏相关死亡率高于非体弱参与者。物理体弱每增加1单位，肝脏相关死亡率的HR为1.39；体弱指数每增加0.1单位，HR为1.49。

剂量-反应关联：物理体弱/体弱指数与MASLD、肝硬化、肝癌和肝脏相关死亡率的风险呈J形关联，MASLD风险在整个体弱评分范围内呈逐步递增趋势。

研究思路2：在数据分析中，作者采用了Cox比例风险模型评估不同体弱状态下 MASLD 等慢性肝病发生风险的差异，以分析体弱程度每增加一个单位，慢性肝病风险的变化趋势。在定义结局变量后，通过Kaplan-Meier曲线提供了体弱状态与肝病风险之间的直观时间趋势，帮助展示了体弱对肝病风险的长期影响。

接下来，研究通过使用RCS拟合了体弱程度与MASLD及其他慢性肝病风险之间的剂量-反应关系。RCS清晰地展示出，体弱指数/体弱表型得分每升高一个单位，MASLD、肝硬化、肝癌和肝源性死亡的风险都呈现出非线性、递增的趋势，即随着体弱程度加重，肝病风险逐步升高，且在体弱指数/体弱表型得分较高时，风险上升趋势显得更加陡峭。这些结果表明，控制体弱进展有助于降低慢性肝病的发生风险。

3、体弱与MRI衍生的PDFF

引入MRI-PDFF来进一步分析体弱与MASLD风险之间的关联。在调整混杂因素的多变量分析中，无论使用何种体弱工具，体弱前期和体弱的参与者患MASLD风险（定义为MRI-PDFF≥5％）持续增加。具体表现为：物理体弱每增加1单位，MASLD风险的OR为1.14；体弱指数每增加0.1单位，OR为1.17。

交互作用：物理体弱与患MASLD风险的关联在年龄≥65岁的人群中比其他人群更明显，而体弱指数与年龄之间没有显著交互作用；体弱与BMI在患MASLD风险方面存在显著交互作用，但与其他因素（如性别、吸烟状态、酒精消费和糖尿病）的交互作用不显著。

研究思路3：在主要分析完成后，研究还进行了补充分析，以影像学指标肝脏质子密度脂肪分数（PDFF）进一步验证体弱对MASLD的独立影响。作者分析了UKB数据库中接受了MRI检查的亚组。

当PDFF≥5% 时，即可诊断为MASLD。经过混杂因素校正后，作者发现体弱组出现PDFF≥5%定义的MASLD的风险显著高于非体弱组，再次证实了体弱是MASLD的独立危险因素，进一步支持了主要研究结论的可靠性。最后，研究通过敏感性分析来进一步验证结果的稳健性。

二、小结

综上所述，虚弱与患MASLD的风险增加显著相关，这种关联在两个体弱指标之间是一致的，并且在一系列敏感性分析中持续存在；同时，在肝硬化、肝癌和肝脏相关死亡率中也观察到类似的不良关联。这项研究强调了识别、管理和预防虚弱，以降低慢性肝脏疾病风险的重要性。

作者敏锐地把握了体弱与MASLD的先前研究大多集中在横断面研究上，在纵向关联上缺少探究这一创新点。此外，引入了两种体弱指标，还加入对体弱与MRI衍生的PDFF之间的关系的探究，使得研究结果更全面、更可信。另外，研究还聚焦于解决MASLD的要紧问题--预防，也是文章的加分点。综上，这些优点使得其仅靠公共数据库分析便可以发顶刊。从研究角度来分析，作者对于UKB数据库的挖掘以及研究点的创新性值得我们学习。

参考文献：

[1] Zhong Q, Zhou R, Huang YN, et al. Frailty and risk of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and other chronic liver diseases. J Hepatol. Published online August 30, 2024. doi:10.1016/j.jhep.2024.08.024