糖尿病性心肌病(DCM)是糖尿病的一种严重并发症，其特征是线粒体功能障碍、氧化应激和DNA损伤。尽管其严重性，但控制DCM中心肌细胞损伤的内在因素仍不清楚。

2024年11月4日，哈尔滨医科大学张伟华、李水洁、于波、卢方浩、范会涛共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Impaired Iron–Sulfur Cluster Synthesis Induces Mitochondrial PARthanatos in Diabetic Cardiomyopathy”的研究论文。该研究推测，铁硫(Fe-S)簇合成受损在DCM的发病机制中起着至关重要的作用。半胱氨酸脱硫酶(NFS1)的S-巯基化降低是一种导致DCM中线粒体功能障碍和PARthanatos的新机制。

从机制上讲，硫化氢(H2S)补充可恢复半胱氨酸383残基处的NFS1S-巯基化，从而增强Fe-S簇合成，改善线粒体功能，提高心肌细胞活力，并减轻心脏损伤。这项研究对Fe–S簇、线粒体功能障碍和PARthanatos之间的相互作用提供了新的见解，突出了DCM的有希望的治疗目标，并为改善患者预后的潜在临床干预铺平了道路。

2型糖尿病(T2DM)是一种慢性代谢紊乱，其特征是胰岛素抵抗或相对胰岛素缺乏，导致血糖和血脂水平升高，随后出现全身器官功能障碍。糖尿病性心肌病(DCM)是与T2DM相关的严重并发症。DCM的特征是葡萄糖和脂质代谢的长期失调，导致持续的结构性和功能性心脏损伤，从而显著增加心血管疾病的风险。

最近的证据表明DCM的发展与线粒体功能障碍和细胞内活性氧(ROS)水平升高有关。线粒体呼吸链复合物缺陷会破坏电子传递，导致电子泄漏和ROS生成，特别是超氧化物。此外，糖尿病会增加线粒体的临界性，使心脏线粒体网络在强烈的氧化应激下极易受到轻微干扰。这种敏感性的增加可能导致整个心肌合胞体的去极化和同步振荡。线粒体膜电位(MMP)紊乱进一步加剧了ROS的形成，而DCM心肌细胞的抗氧化能力下降会加剧ROS的积累，导致蛋白质、DNA和脂质膜受到广泛的氧化损伤，从而加剧氧化应激。

核DNA的氧化损伤会破坏正常的碱基配对，导致基因突变。聚ADP-核糖聚合酶1(PARP1)通过催化聚ADP-核糖(PAR)的生成来招募其他修复酶，在DNA修复中起着至关重要的作用。然而，过度的PARP1表达和激活会导致PAR积累，诱导线粒体凋亡诱导因子(AIF)易位到细胞核并导致DNA碎片介导的细胞死亡，这一过程称为PARthanatos。

糖尿病小鼠的心脏结构和功能受损（图源自Advanced Science ）

铁硫(Fe-S)簇是参与线粒体呼吸、柠檬酸循环、脂质代谢和DNA损伤修复的关键蛋白质辅助因子。在线粒体基质中，Fe-S簇由Fe-S簇组装复合物合成，以半胱氨酸脱硫酶(NFS1)、Fe-S簇组装支架蛋白(ISCU)和frataxin(FXN)为核心成分。NFS1通过使用其保守的移动S转移环从半胱氨酸中提取硫，为Fe-S簇合成提供了必需的硫源。ISCU以S-硫化中间体的形式从NFS1接受硫，然后与铁离子结合形成初始Fe-S簇。FXN调节铁供应并调节NFS1活性。这些蛋白质的协调作用确保了Fe-S簇的有效合成。Fe-S簇耗竭和氧化应激导致Fe-S蛋白的降解。

硫化氢(H2S)是一种具有心血管保护特性的气体递质，主要通过S-巯基化作用调节靶蛋白。先前的研究表明，DCM中内源性H2S不足会加剧心脏损伤。虽然外源性H2S补充可减轻心脏损伤，但H2S与线粒体之间的具体机制和相互作用尚不完全清楚。H2S通过硫化物醌氧化还原酶(SQR)的氧化作用促进电子产生，促进线粒体呼吸链中的电子传递和随后的ATP合成。尽管有这些发现，但H2S影响DCM中线粒体功能的确切机制，特别是其在Fe-S簇合成和线粒体呼吸中的作用，仍不清楚。作者理解上的这种差距阻碍了针对性疗法的开发，以减轻DCM中的线粒体功能障碍和氧化应激。

为了解决这个问题，作者利用瘦素受体基因敲除(db/db)小鼠（一种成熟的2型糖尿病模型）和原代心肌细胞来研究DCM背后的分子机制。作者的研究揭示了一种新的机制，即H2S维持线粒体呼吸并减轻PARthanatos。作者发现糖尿病心肌细胞中NFS1的表达和S-巯基化均显著降低，从而损害了Fe-S簇的合成。Fe-S簇缺乏会破坏线粒体呼吸并导致DNA损伤诱导的PARthanatos。H2S补充可增强半胱氨酸383(C383)处的NFS1S-巯基化，从而促进Fe-S簇的合成。C383残基处的NFS1敲除或突变会消除H2S的保护作用。因此，H2S通过促进Fe-S簇合成来改善DCM中的线粒体功能障碍和DNA损伤。鉴于其在维持线粒体功能中的作用，NFS1可能成为预防或治疗DCM的临床策略的一个有希望的目标，为疾病干预提供新的理论基础。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406695