近年来，不孕不育人群逐年增加，辅助生殖技术（ART）成为帮助不孕症夫妻实现生育的有效方法。ART重要内容之一是促排卵治疗，其应用改善了临床妊娠率。目前，常用的促排卵药物有：口服药物克罗米酚（CC）、芳香化酶抑制剂（LE），注射药物促性腺激素（Gn）类、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）包括激动剂（GnRH-a）和拮抗剂（GnRH-A）。

那么这些促排药物有什么不同？要怎么应用？

一、口服促排卵药种类及药理作用

1、克罗米酚

克罗米酚是最常用的基础促排卵药物。对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，拮抗占优势。通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促黄体生成激素（LH）与促卵泡生成激素（FSH）的分泌增加，刺激卵泡生长。卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，从而起到排卵作用。CC抗雌激素效应表现为潮热，3～5d后表现为宫颈黏液和内膜改变；CC与雌激素一同使用，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。

用法用量：月经周期第2～5日开始，起始剂量为50mg／d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量50mg／d），最大剂量为150mg／d。6个周期无排卵者为克罗米酚抵抗（CR）。

CC优点：简单、安全、方便、有效，排卵率较高（可达80%）。

CC缺点：使宫颈黏液减少，影响精子穿行，受孕率变低；多胎率与流产率较自然妊娠者高，流产率20%～50%

CC适应证：多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不足、排卵不良导致的不孕、不明原因不孕、子宫内膜异位症I或II期、配合人工授精治疗。

CC禁忌证：下丘脑－垂体功能低下，基值E2＜30pg/ml，孕激素试验（一）。卵巢病变：卵巢功能衰竭、卵巢发育不良、反复卵巢囊肿形成。肝功不良。

2、来曲唑（LE）

来曲唑也是常用促排卵药物，LE的作用原理为阻断卵巢雄激素转化为雌激素，从而解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制，Gn的分泌增加，促进卵泡发育。同时还能促使颗粒细胞和卵泡膜细胞增生，刺激小卵泡生长。LE不减少雌激素受体，不拮抗雌激素的作用，卵泡分泌的雌激素可正常发挥作用，内膜的生长发育和宫颈黏液分泌不受影响。

用法用量：自月经第2～5日开始使用，起始剂量为2.5mg／d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期增加剂量（递增剂量2.5mg／d），最大剂量为7.5mg／d；LE合并Gn使用，增加卵巢对Gn敏感性，降低Gn用量。

LE适应证：雌激素偏高、内膜薄、克罗米酚抵抗、PCOS。

不良反应：轻度疲乏，头晕，嗜睡，体重增加等，随着药物的停止，副反应会降低。

LE与CC对比，有Meta分析显示：LE诱导排卵，单卵泡发育率，排卵率，活产率优于CC，多胎妊娠率低于CC。妊娠率相似，CC流产率更高。LE对周期内膜厚度及宫颈黏液影响小。国际上LE成为PCOS首选促排卵药物。

二、注射类促性腺激素类药（Gn）

分类及作用

促性腺激素（Gn）是在下丘脑分泌的GnRH作用下由垂体前叶分泌的激素，即卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。Gn促进卵巢内卵泡的生长、发育、成熟、排卵与性激素的分泌。

Gn分为天然促性腺激素和基因重组Gn，天然（尿源性）促性腺激素包括：人类绝经期促性腺激素（HMG）、尿促卵泡素（uFSH）、绒毛膜促性腺激素（uHCG）；基因重组Gn包括：重组FSH（rFSH）、重组LH（rLH）、重组HCG（rhCG）。

1、HMG

HMG是从绝经妇女尿中提取的Gn，促进卵泡发育及分泌雌激素，促进子宫内膜增生，1支HMG含FSH及LH各75IU。

适应证：WHO I型的排卵障碍患者、PCOS的排卵障碍者。

禁忌证：卵巢功能衰退，高Gn性闭经者不宜应用。

并发症：OHSS、卵巢囊肿、不破裂卵泡黄素化（LUFS）。

用法：HMG经常与CC和LE合用。在单独使用时，若患者年轻、卵泡数较多，且卵泡＞8mm者以D8开始；若患者年高、卵泡数较少，卵泡＜7mm者以D5开始。

用量：根据激素测定及超声监测卵泡增长情况，随时调整用量，开始剂量75～150U，最多不超过300U。每日一次或隔日一次，控制在最小有效量，避免过度刺激。

疗效：排卵率＜35岁83%，＞35岁75%，受孕率＜35岁56%，＞35岁25%。

2、FSH

 

FSH主要是促进次级窦前卵泡发育，促进颗粒细胞分裂，诱导芳香化酶产生排卵前颗粒细胞内的LH-R产生，为排卵做准备。使卵泡增大卵泡液增多，形成E2排卵峰，使卵泡细胞膜分化，启动卵泡的募集－筛选及优化。

剂量：FSH有uFSH和rFSH，每支含75-450IU，3～4d内蓄积3倍达到稳态。达峰时间为12h，半衰期40h，重复给药比单次给药血药浓度高1.5～2.5倍。

用法：递增法：找阈值的过程。传统递增法：75-150U/dx5d，无反应，每5天加75U/d×5～7d，二次递增无效取消，避免用药时间过长，募集卵泡过多，过度刺激。低剂量递增法：75U/dx5～7d少量增加到115U/dx5-7d再增加到150U/dx5～7d至发育成熟。

递减法：D3～5开始150U/dx3d，如FD≥10mm则减量至115U/d×3～5d，如增长则维持量至成熟。

3、HCG

人绒毛膜促性腺激素（uHCG）是胎盘滋养层细胞分泌的一种促性腺激素，从孕妇尿中提取的。促使卵巢分泌雌激素，孕酮，起到黄体支持的作用。促使卵巢分泌多种血管活性因子，增加血管通透性。促使成熟卵泡排出。半衰期33.5小时，20h达峰，给药32～36h排卵，120小时降至稳定的低浓度。

重组绒毛膜促性腺激素（rHCG）为水针剂，每支含250μg，单剂量皮下注射250 μg，血药浓度高峰27h。注射rHCG 250 μg与注射uHCG 5000-10000IU对诱导卵泡成熟和早期黄素化具有等效作用。

HCG疗效：用HCG者排卵率87%，未用者排卵率30%。

HCG副作用：是导致OHSS发生的关键因素之一。

HCG适应证：排卵障碍性不孕症，模拟LH峰起扳机作用，诱发排卵。黄体功能不全（LPD），自排卵之日开始每日或隔日注射。先兆流产或复发性流产。

4、rLH

 

rLH早卵泡期，与卵泡膜细胞膜上LH／hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育。卵泡中末期，LH峰促使卵母细胞成熟、排卵、启动黄体形成。

适用于：卵巢慢反应，高龄，低预后人群，配合Gn诱导排卵。添加剂量75-150IU，与rFSH比例多为2:1。

LH添加时机：《亚太共识》建议D1或D6添加，联合rFSH，增加雄激素浓度，雄激素与卵泡刺激素协同作用，促进卵泡刺激素受体基因表达、卵泡发育和类固醇生成。

《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》建议POR人群，卵泡发育中晚期LH＜1IU/L，拮抗剂方案考虑添加LH。慢反应人群，激动剂长方案降调，LH＜1IU/L，Gn启动时即添加LH。高龄人群，获卵数显著增加，优质胚胎数显著增高。

5、GnRHa

GnRHa分为GnRH激动剂（GnRH-a），GnRH拮抗剂（GnRH-A或GnRH-anta）。

GnRH-a使用初期：GnRH-a与GnRH受体有高度亲和力，刺激垂体Gn急剧释放（flareup），在首次给药的12h内，血清FSH上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。

GnRH-a持续使用：垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即降调节作用，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d垂体－卵巢去势，停药后卵巢功能恢复约需6周。

GnRH-a短效、长效制剂：短效制剂（0.1mg）每日使用，长效制剂（3.75mg）1、3、4、6和12个月使用1次之分。

GnRH-A：与垂体GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，0.25mg/支。

三、促排卵的分类

1、诱导排卵（OI）

对排卵障碍患者应用药物诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。

适应证：

 

①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见于PCOS及下丘脑－垂体性排卵障碍。

②黄体功能不足。

③排卵障碍导致的不孕。

④配合宫腔内人工授精（IUI）治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（EMs）等。

禁忌证：

 

①卵巢早衰（POF）或卵巢抵抗综合征。

②急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者。

③双侧输卵管阻塞/缺失。

④先天性生殖道畸形或发育异常，先天性无阴道、无子宫或始基子宫等。

⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者。

⑥男方无精子症，非供精助孕周期。

⑦妊娠或哺乳期妇女。

诱导排卵（OI）方案：

①CC/HCG：D3-D5 50mg-100mg×5d，至FD成熟注射HCG。

②LE/HCG：D3-D5 LE 2.5mg-5mgx5d，至FD成熟注射HCG。

③CC/HMG/HCG：D3～D5 CC 50～150mg/dx5d，D6～D8 HMG 75～150U/d或qod，FD成熟注射HCG。激素基础值LH＜FSH者，FD≥8mm时可开始使用。FD≥16mm，E2＞200pg/ml，LH＜10mlU/ml，P＜0.8ng/ml为HCG最佳注射日。

④FSH/HMG/HCG：基础值FSH/LH＜1者，FSH递减或递增法找到卵泡FSH阈值，当FD≥8mm时可合用HMG至卵泡成熟日注射HCG。当卵泡≥14mm，数目≥4～5个，E2≥1600pg/ml，LH≥10mIU/ml停用HCG，以免发生OHSS。

2、控制性卵巢刺激（COS）

以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，以增加妊娠率。

适应证：具备实施IVF-ET的患者。人工授精有时也用，诱导2～3个卵泡发育。

禁忌证：

①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病。

②具有吸毒等严重不良嗜好，接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期。

③原因不明的子宫出血。

④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。

控制性卵巢刺激（COS）方案：包括GnRH-a激动剂方案、GnRH-A拮抗剂方案、短方案、微刺激方案、高孕激素卵巢刺激方案、自然周期方案等。

COS过程涉及非生理剂量的外源性GN和超生理剂量的雌激素。GN启动剂量：根据年龄，AFC，基础FSH，BMI综合决定。30岁左右112.5-150 IU/d启动。30-35岁150-225 IU/d启动。35岁以上225-300 IU/d启动。4～5d监测卵泡发育激素水平，评估效果，进行药物的调整。当2～3个主导卵泡直径达到18mm，平均每成熟卵泡E2水平为200～300ng／L时，注射hCG 5000～10000IU或rhCG 0.25μg，36～38h后取卵；通常Gn促排卵时间为9～12d。

促排卵用药通过影响卵子质量，进而影响胚胎的发育。如何合理、适度地应用促排卵药物，制定标准监测评价指标，越来越成为生殖医生临床实践中需要重点考虑的问题。