膀胱癌（BLCA）是一种常见的恶性肿瘤，其特征是转录失调和缺乏有效的治疗靶点。

2024年11月18日，中山大学康铁邦，武远众，王力勤共同通讯在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 在线发表题为“The KLF16/MYC feedback loop is a therapeutic target in bladder cancer”的研究论文。该研究揭示了KLF16/MYC调控轴在调节BLCA肿瘤生长和化疗敏感性方面的关键作用，表明溴结构域抑制剂（如OTX015或ABBV-744）与DDP或吉西他滨联合治疗BLCA患者可能是一种有希望的治疗干预措施。

CRISPR-Cas9筛选用于鉴定膀胱癌细胞生存所必需的转录因子。体外和体内研究了KLF16在膀胱癌中的生物学功能。通过RNA测序、定量聚合酶链反应（qPCR）、RNA免疫沉淀等一系列分析，阐明了KLF16与MYC之间的调控机制。通过公共数据库和免疫组织化学分析评估KLF16和MYC在膀胱癌中的临床相关性。KLF16对BLCA细胞存活至关重要。KLF16在膀胱癌组织中表达升高，且高表达水平与BLCA患者的无进展生存期（PFS）和癌症特异性生存期（CSS）概率差相关。机制上，KLF16 mRNA与双特异性磷酸酶16 (DUSP16) mRNA竞争结合RNA结合蛋白WW结构域结合蛋白11 (WBP11)，导致DUSP16 mRNA不稳定。这反过来又导致ERK1/2的激活，从而稳定了MYC蛋白。此外，KLF16与MYC相互作用形成核凝聚物，从而增强MYC的转录活性。此外，MYC通过转录上调KLF16，在KLF16和MYC之间形成一个正反馈回路，放大了它们的致癌功能。使用溴结构域抑制剂（如OTX015和ABBV-744）靶向该环，抑制KLF16和MYC的转录，导致BLCA细胞活力和肿瘤生长降低，并增加对化疗的敏感性。

膀胱癌（BLCA）是世界上第十大常见癌症，发病率和死亡率都很高。BLCA的复发性，加上持续膀胱镜监测的必要性，使其成为治疗成本最高的癌症之一。随着对BLCA基因图谱的深入了解，我们已经发现了可操作的治疗靶点，如TP53、FGFR3和ARID1A。尽管已经在动物模型和早期临床试验中探索了这些基因的靶向策略，但由于反应率低和耐药，它们的临床疗效有限仍然是一个挑战。以顺铂（DDP）为基础的联合化疗，包括吉西他滨-顺铂方案，仍然是局部晚期或转移性膀胱癌患者的主要治疗方法。然而，几十年来，中位总生存期一直保持在15个月左右，近一半的患者经历了疾病的复发或进展。因此，迫切需要识别和评估具有临床潜力的新靶点。

c-Myc（以下简称MYC）是一种多功能转录因子，在正常情况下，参与细胞生长、增殖、凋亡、代谢和其他关键过程的各种转录程序。维持MYC在稳态水平对正常细胞功能至关重要。然而，病理激活或升高的MYC蛋白水平有助于许多人类癌症的发展，包括BLCA。MYC的活性和稳定性主要通过磷酸化和泛素化过程来调节。在MYC的N端转激活域（TAD）内，有两个关键的磷酸化位点：丝氨酸62 （S62）和苏氨酸58 （T58）。细胞外信号调节激酶（ERK）或细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）磷酸化S62，导致MYC稳定和功能激活。随后，糖原合成酶激酶3 β在T58位点磷酸化，使MYC被E3泛素连接酶识别和降解。此外，MYC活性和稳定性的调控也受其他蛋白以上下文依赖的方式严格控制。例如，含溴结构域4 （BRD4）在T58位点磷酸化MYC，导致MYC泛素化和降解。在急性淋巴细胞白血病中，极光激酶通过直接磷酸化MYC的丝氨酸67位点，从而增强其蛋白稳定性，从而促进白血病的发生。DNA聚合酶δ 1通过与E3泛素连接酶FBXW7竞争性结合来稳定MYC，从而降低泛素化介导的MYC降解，从而促进BLCA的增殖和转移。转录异常是膀胱癌细胞的一个显著特征。然而，调节BLCA中MYC活性和稳定性的具体转录因子仍有待阐明。

KLF16/MYC回路在BLCA中的作用（图源自Journal of Experimental & Clinical Cancer Research ）

KLF16是一种DNA结合转录因子，可调控多种参与细胞增殖、迁移和凋亡的靶基因。尽管新兴研究表明KLF16在癌症中起着关键作用，但其潜在机制和潜在的治疗靶向策略尚不清楚。研究证明了KLF16对BLCA肿瘤生长至关重要，并与MYC形成强化调控回路。通过破坏KLF16和MYC的转录，用溴结构域和外端（BET）抑制剂靶向该环，导致BLCA中细胞活力降低，肿瘤生长和对化疗的敏感性增加。

参考消息：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03224-3