肥胖已被广泛认定为多种癌症的发展风险因素，其与癌症之间的联系可能涉及复杂的生理、免疫和表观遗传变化。这些变化可能塑造了特定癌症驱动突变的选择压力，从而将肿瘤内在基因型的演变与系统健康状况联系起来。然而，目前对于肥胖是否与特定癌症基因组亚型相关联的了解仍然有限【1】。

2024年10月28日，Justin Jee 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Nature Genetics 上发表了题为 Obesity-dependent selection of driver mutations in cancer 的研究论文【2】。本研究旨在探讨肥胖与肿瘤基因型之间的关系，以了解肥胖如何影响癌症的病因异质性。研究假设体质指数（BMI）与特定肿瘤基因型在人群规模上存在关联，并利用临床基因组数据进行了系统分析。

本研究结果表明，

• 肥胖与肺腺癌、子宫内膜癌和原因不明癌症的特定驱动突变相关，独立于临床协变量、人口统计因素和遗传祖源。

• 这一发现对于癌症的预防和治疗具有重要意义，尤其是在考虑分子靶向治疗和免疫治疗时。

主要研究内容和结果

🔷  肥胖与特定癌症驱动突变的关联：

研究发现肥胖与肺腺癌、子宫内膜癌和未知原发癌中的特定驱动突变有关。特别是在肺腺癌中，KRAS、SETD2和PPP2R1A基因突变在肥胖患者中的频率更高，而EGFR基因突变的频率则较低。

🔷  独立关联的确认：

这些关联在控制了临床协变量、人口统计因素、遗传祖源和肿瘤突变负荷（TMB）之后仍然显著，表明肥胖是某些癌症病因异质性的独立驱动因素。

🔷  BMI与癌症基因型的统计关联：

通过逻辑回归模型分析，研究者们确定了六个基因在三种不同癌症类型中与BMI有统计学上显著的关联（q < 0.05）。

🔷  肥胖对癌症治疗的潜在影响：

研究结果暗示肥胖可能影响癌症的治疗策略，因为KRAS和EGFR基因突变的肺癌腺癌患者可能对不同的治疗方案有不同的反应。

🔷  肥胖与癌症基因型关联的生物学机制：

研究提出了肥胖可能通过影响癌症细胞的脂质代谢、免疫监视和炎症反应来选择特定的分子驱动因素的假设。

🔷  肥胖与癌症风险的复杂关系：

研究结果表明，肥胖不仅增加了某些癌症的风险，还可能通过影响特定驱动突变的选择来改变癌症的基因组亚型。

为未来的研究提供了新的方向，特别是在探索肥胖如何通过影响癌症细胞的生物学特性来选择特定的分子驱动因素，以及如何通过改变生活方式或医疗干预来降低特定癌症基因型的发生率。

图1. 癌症驱动突变与BMI的关联

编者按：

临床意义：

本研究揭示了肥胖与特定癌症驱动突变之间的显著关联，为理解肥胖如何影响癌症发展提供了新的视角。

临床上，这些发现强调了在癌症预防和治疗中考虑患者BMI的重要性，尤其是在制定针对肥胖患者的治疗方案时。

例如，对于肥胖的肺癌患者，可能需要更多关注KRAS突变的检测和治疗，而对于非肥胖患者，则可能需要更多关注EGFR突变。

科研启示：

上述结果提示了未来研究的方向，包括探索肥胖如何通过影响癌症细胞的代谢、免疫监视和炎症反应来选择特定的分子驱动因素，以及如何通过改变生活方式或医疗干预来降低特定癌症基因型的发生率。

此外，这些发现也为癌症的个性化医疗提供了新的生物标志物，有助于开发更精确的诊断工具和治疗策略。

原文链接：

【1】Rask-Andersen, M. et al. Adiposity and sex-specific cancer risk. Cancer Cell 41, 1186–1197.e4 (2023).

【2】https://doi.org/10.1038/s41588-024-01969-3