摘要

背景：肺癌手术后慢性疼痛（CPSP）的发生率高，患者需要长期服用镇痛药。然而，虽然这对于控制疼痛至关重要，但也显示出各种副作用。目前的指南建议在微创胸外科手术（MITS）围术期镇痛中使用周围神经阻滞而不是硬膜外麻醉。然而，围手术期镇痛对长期镇痛处方的影响仍不清楚。因此，本研究调查了接受围手术期硬膜外麻醉或神经阻滞的肺癌患者 MITS 后的长期镇痛处方情况。

方法：我们进行了一项回顾性队列研究，资料来源于日本诊断程序组合数据库。数据选自 2018 年 4 月至 2022 年 3 月期间接受 MITS 的原发性肺癌患者。根据围手术期镇痛方案将患者分为两组：硬膜外麻醉组和神经阻滞组。我们使用多变量logistic回归分析比较了两组术后 3-6个月服用镇痛药物的比例。采用逆概率加权法来平衡两组之间的协变量。

结果：在 38,719名符合条件的患者中，4513 名（11.6%）接受了术后镇痛药治疗。我们发现硬膜外麻醉组和神经阻滞组之间的镇痛药物处方比例没有显著差异（比值比，1.00；95％置信区间，0.99-1.01）。

结论：这项全国性回顾性研究表明，进行 MITS 的肺癌患者在围手术期选择硬膜外麻醉还是神经阻滞并不会影响术后长期镇痛处方的比例。

1.引言

肺癌手术是疼痛程度最重的外科手术之一，慢性术后疼痛（CPSP）的发生率高达38.1%。CPSP 被定义为手术后加剧并持续至少 3个月的慢性疼痛。尽管从传统的开胸手术转向微创胸腔手术（MITS），例如电视辅助胸腔镜手术（VATS）和机器人辅助胸腔手术（RATS），CPSP的发生率仍然很高，在25%到35%之间。CPSP 对日常生活活动和生活质量产生负面影响，导致镇痛药使用时间延长。

长期使用镇痛药物会带来一些挑战。例如，阿片类药物的使用可能导致耐受、依赖和滥用。阿片类药物还与不良反应相关，包括内分泌疾病、疼痛过敏和胃肠道问题。同样，非甾体抗炎药（NSAID）也会带来重大风险，例如胃肠道、肾脏和心血管并发症。管理慢性疼痛的复杂性常常导致多重用药，引起对药物相互作用和额外副作用的担忧。此外，术后镇痛药往往需要长期使用，也造成巨大的经济负担。因此，这是一个紧急的公共卫生问题，需要立即解决。

有效的围手术期疼痛管理策略可能会减少 CPSP 对长期镇痛药的需求。CPSP 以往被认为与神经可塑性变化有关，术后区域麻醉几天后神经可塑性变化会减少。这表明，单次神经阻滞可能无法提供与持续硬膜外镇痛相当的有效抗伤害保护。此外，由于椎旁空间的复杂性，实现神经阻滞（特别是椎旁阻滞）的精确导管放置具有挑战性。因此，硬膜外麻醉可能更有效地预防 CPSP，并可能减少对长期镇痛药物的需求。针对 MITS 的手术特定术后疼痛管理 (PROSPECT) 指南建议使用周围神经阻滞而不是硬膜外麻醉。周围神经阻滞对于围手术期疼痛管理具有一定疗效，且侵入性较小，并发症也较少。然而，这些指南对围手术期疼痛管理策略对 CPSP 影响的了解有限。此外，MITS 围手术期疼痛管理与长期镇痛药物应用之间的关系还有待研究。本研究旨在阐明肺癌患者围手术期硬膜外麻醉或神经阻滞的决策与 MITS 后长期镇痛处方之间的关系。在这项探索性研究中，我们假设硬膜外麻醉与慢性镇痛药处方的比例低于神经阻滞的比例相关。

2.方法

2.1 研究设计和伦理

这项回顾性队列研究遵循加强流行病学中观察性研究报告 (STROBE) 声明。本研究得到了东北大学机构审查委员会的批准（批准号：2022-1-444；2022年 8 月）。由于数据的匿名性质，本试验免去知情同意。

2.2数据来源

患者数据是从日本诊断程序组合 (DPC) 数据库中提取的，其详细信息之前已进行过描述。这个综合数据库包含约 1100 家急症护理医院的出院总结和行政计费信息，每年覆盖约 700 万患者，约占日本所有急症护理住院患者的 50%。DPC 数据库存档人口统计数据、使用国际疾病和损伤分类 (ICD-10) 第 10 次修订版编码的诊断、恶性肿瘤的肿瘤-淋巴结-转移 (TNM) 分类、合并症入院、进行的手术和程序以及用药记录。门诊数据是从参与住院数据收集的大约相同数量的医院收集的。门诊数据包括诊断、手术和药物（包括门诊处方），自 2018 年 4 月起可以提取诊断数据。每家医院都为住院和门诊数据分配唯一的匿名 ID，以链接和跟踪同一机构内的两种类型的数据。

2.3 患者选择

从 DPC 数据库抽取 2018 年 4 月至 2022 年 3 月期间年龄≥18 岁、确诊为原发性肺癌（ICD-10 代码 C340、C341、C342、C343、C348 或 C349）、临床分期为 I 或 IIA 且接受过 VATS 或 RATS 的住院患者（表 S1）。IIB期或以上的患者被排除在外，因为这些分期包括肺癌累及壁层胸膜、侵犯胸壁和远处转移，可能直接引起癌症相关疼痛。在一次住院期间接受多次手术的患者、未在全身麻醉下接受手术的患者、未接受神经阻滞或硬膜外麻醉的患者、或同时接受神经阻滞和硬膜外麻醉的患者被排除在研究之外。关于 MITS 后患者的随访时间没有明确的指南，并且预计术后门诊就诊时间安排会存在差异。因此，在从住院患者队列中提取的患者中，我们仅纳入术后 3 至 6个月内具有门诊 DPC 数据的患者（门诊患者 3-6 M）。我们排除术后3-6个月内无就诊记录的患者以及术后6个月内再次入院的患者，以消除因额外的肺癌手术、化疗、放疗或其他非肺癌手术住院对镇痛药物使用情况的影响。为了观察镇痛药药物的使用趋势，我们按照相同的纳入和排除标准（分别为门诊患者 0-3 M 和门诊患者 6-12 M），从术后 0 至 3 个月和 6-12 个月的就诊记录中提取数据。

2.4 暴露因素

本研究中的暴露变量是硬膜外麻醉或神经阻滞的使用。病人被分为两组：全身麻醉联合硬膜外麻醉组（硬膜外麻醉组）和全身麻醉联合神经阻滞组（神经阻滞组）。神经阻滞或硬膜外麻醉的技术由各机构的麻醉医生或外科医生自行决定。

2.5 结果

主要结局是比较硬膜外麻醉和神经阻滞组中3-6 M门诊患者镇痛药处方的比例。次要结果是门诊患者 0-3 M、门诊患者 3-6 M和门诊患者 6-12 M中按类型划分的镇痛药处方比例。

2.6 门诊处方镇痛药

根据《神经病理性疼痛药物治疗指南》第二版（神经病理性疼痛药物治疗临床指南委员会，2016）和《慢性疼痛临床实践》（慢性疼痛临床实践指南，2021）将镇痛药分为12类，包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、弱阿片类药物、强阿片类药物、普瑞巴林、米洛巴林、度洛西汀、加巴喷丁、神经营养药、抗抑郁药和抗癫痫药（表 S2）。我们排除了磷酸可待因，因为它具有镇咳作用；抗焦虑药和肌肉松弛剂在《慢性疼痛临床实践指南》和中药中的推荐水平较低，因为难以确定药物针对的具体症状。如前所述，处方镇痛药是使用 12 位国民健康保险 (NHI) 药物代码的前七位数字来识别的。12位NHI药品代码由日本厚生劳动省监管，前四位数字表示治疗类别，后三位数字表示给药途径和成分。

2.7 混杂变量

我们从住院数据中提取了各种患者基线特征，包括入院时的年龄、性别、体重指数 (BMI)、吸烟状况（当前/过去吸烟者或不吸烟者）、入院时的合并症、手术类型（VATS 楔形切除术、VATS 肺段切除术、VATS 肺叶切除术或 RATS 肺叶切除术）、临床癌症分期（TNM 分类，第 8 版）、入院时 Barthel 指数、医院类型（学术或非学术）、术中麻醉剂使用情况、术后住院时间（天）、并发症、总麻醉时间、抗血栓药物（抗凝剂和抗血小板剂）和镇痛剂使用情况。年龄分为<60岁、60-69岁、70-79岁和80岁，因为从住院患者数据中提取的88.1%的患者年龄为60岁。BMI 根据世界卫生组织分类<18.5、18.5-24.9、25.0-29.9 和 30.0kg/m²进行分类，缺失值被标记为“缺失”的单独类别。对于入院时的合并症，我们提取了高血压、糖尿病、心力衰竭、冠状动脉疾病、心房颤动/心房扑动、间质性肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肝硬化、脱髓鞘疾病、脑血管疾病和肾衰竭的ICD-10代码。查尔森合并症指数 (CCI)（查尔森等人，1987）用于将每个 ICD-10 代码转换为分数。鉴于恶性肿瘤患者的 CCI 评分为 2 分，因此最低 CCI 评分为 2。CCI 分数分为三类：2、3和4。入院时的 Barthel 指数分为完全独立（100 分）、部分协助（45-95 分）、需要协助（0-40 分）和“缺失”。镇痛药被定义为与门诊处方镇痛药相同的镇痛药物。全身麻醉时间分为0-120、121-240、241-360、360min。Barthel指数和BMI均发现缺失值，并按上述方法进行处理。因此，所有数据都被纳入分析。

2.8 统计分析

连续变量以平均值和标准差的形式呈现，而分类变量以数字和百分比的形式呈现。所有统计检验都是双尾的。主要结果检验以0.05的显著性水平进行，统计显著性设置为p < 0.05。计算硬膜外麻醉组和神经阻滞组之间基线协变量的标准化平均差 (SMD)，其中 SMD 在−0.10-0.10 之间表示协变量平衡。

使用逆概率加权法（IPTW）和logistic回归分析来分析硬膜外麻醉或神经阻滞的选择与结果之间的关联。在本研究中考虑了以下可能影响硬膜外麻醉或神经阻滞结果和选择的变量：倾向评分（PS）模型：年龄、性别、BMI、TNM分期、手术类型、CCI评分、入院并发症、入院Barthel指数、入院时抗血栓药物使用情况和镇痛药物使用情况。应用 IPTW 后，依据选择硬膜外麻醉或神经阻滞的情况，将全身麻醉时间纳入logistic回归分析。术中麻醉剂的使用不作为变量包括在内，因为它可能直接受到硬膜外麻醉或神经阻滞选择的影响。

2.9 亚组分析

根据病历确定入院时是否使用镇痛剂进行亚组分析。对于曾经使用过镇痛药的患者，我们将门诊镇痛药处方的存在定义为处方中使用了与所带镇痛药不同的新型镇痛药。应用 Bonferroni 校正来解释多重比较，p < 0.025被认为是显著的（即 0.05/2）。

2.10 敏感性分析

我们采用了另外三种方法进行敏感性分析。首先，我们使用工具变量 (IV) 方法来解决模型中潜在的内生性问题。选择硬膜外麻醉还是神经阻滞主要取决于麻醉医师和操作者的偏好；因此，我们采用各医院接受VATS或RATS的患者中接受硬膜外麻醉的患者比例作为IV值。使用 IV 模型的两阶段logit 模型，我们比较了门诊处方中镇痛剂的使用情况。通过部分 F 检验，我们验证了在各医院接受 VATS 或 RATS 的患者中，接受硬膜外麻醉的患者比例是否足以作为一种有力的工具（F统计量 > 10）。

其次，以往有几项研究采用了术后6个月的 CPSP 评估期，在此基础上，我们对 6-12 09M的门诊患者进行了重复分析。

第三，我们将镇痛药重新定义为非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、除可待因之外的弱阿片类药物、强阿片类药物、普加巴林、米洛巴林和神经营养药。抗抑郁药和抗癫痫药被排除在外，因为它们可以用于治疗疼痛以外的疾病。

第四，考虑到强效阿片类药物通常用于治疗剧烈疼痛，我们采用了更严格的定义，将镇痛药仅限于强效阿片类药物。然后根据修订后的镇痛药定义进行 IPTW 分析。所有统计分析均使用 R 4.3.2版（2023-10-31）进行。

3.结果

该研究的流程图如图1所示。根据住院期间获得的数据，共有 63,830 名患者符合条件。其中，38,719 例（60.7%）患者被分类为 3-6 M门诊患者，其中硬膜外麻醉组 31,670 例患者，神经阻滞组 7049 例患者。同样，51,879患者 (81.3%) 被提取为门诊患者 0–3 M，31,214 名患者 (49.0%) 被提取为门诊患者 6–12 M。在 6-12 M 门诊患者中，有 28,048 名患者（89.9%）与 3-6 M 门诊患者匹配。

IPTW 前后 3-6 M 门诊患者的患者基线特征、医院、手术和药物使用情况如表 1所示。IPTW前，70-79岁患者占48.9%，女性占43.9%。SMD 分析显示，除了手术类型、入院并发症和术后住院天数外，硬膜外麻醉组和神经阻滞组之间没有显著差异。IPTW 后，SMD 分析显示硬膜外麻醉组和神经阻滞组的所有变量都是平衡的。由于受影响的患者人数有限，脱髓鞘疾病被排除在 PS 模型之外（硬膜外麻醉组，n = 0；神经阻滞组，n = 2）。

Logistic 回归分析显示，在 3-6 M 门诊患者中，硬膜外麻醉组和神经阻滞组之间的镇痛药物处方比例没有显著差异（优势比 [OR]，1.00；95% 置信区间 [CI]，0.99–1.01）（表2）。

图1 患者选择流程图

表格 1 IPTW 前后 3-6 M 门诊病人队列中患者的基线特征、医院、手术和用药情况。

^a治疗加权的逆概率；^b视频辅助胸腔镜手术；^c机器人辅助胸腔镜手术；^d标准差

 

表格 2 3-6 M 级门诊病人队列的logistic回归分析结果，包括未经调整的结果和逆概率加权法的结果。

术后各时期患者使用镇痛剂的比例和类型如表3所示。在 0–3 M 门诊患者中，总共有 23,675 名 (45.6%) 患者被开具镇痛药， 3-6 M门诊患者中有4513名(11.6%)， 6-12M门诊患者中有3441(11.0%)。其中，48.2%的0-3 M 门诊患者中、31.6%的3-6 M 门诊患者以及 29.2%的6-12 M 门诊患者中报告使用 NSAID。0-3 M 门诊患者中 9.4%、3-6 M 门诊患者中 9.3% 以及 6-12 M 门诊患者中 8.4% 被开具弱阿片类药物。0-3M 门诊患者中 0.4%、3-6 M 门诊患者中 2.1% 以及 6-12 M 门诊患者中 3.9% 被开具强效阿片类药物。弱阿片类药物和强阿片类药物的合计处方比例在每个时期分别占患者总数的4.4%、1.2% 和1.3%。

在门诊3-6 M患者中，入院时使用和未使用镇痛药的患者中长期服用镇痛药物的比例分别为12.2%和10.3%。亚组分析显示硬膜外麻醉组和神经阻滞组之间门诊镇痛药物使用的比例没有显著差异（表4）。

IV分析评估了选择围手术期应用硬膜外麻醉或神经阻滞对 3-6M 门诊患者术后镇痛处方的影响，结果显示 F 统计值为 19.9（p < 0.001）（表 S3），表明每家医院接受硬膜外麻醉并接受 VATS 或 RATS 的患者比例是合适的。硬膜外麻醉组和神经阻滞组之间的镇痛药使用比例没有显著差异（OR，1.07；95% CI，0.94-1.22）。IPTW 前后硬膜外麻醉和神经阻滞组的患者基线特征、医院和 6-12 M 门诊患者的情况如表 S4所示。SMD分析表明，IPTW 后两组中的所有变量均达到平衡。6-12 M 门诊患者的logistic回归分析结果和重新定义的镇痛药与主要分析和 IV 分析相似，围手术期硬膜外麻醉或神经阻滞的选择与术后镇痛药物使用比例没有显著相关性（表 S5-S7）。

表格 3 术后各阶段患者的镇痛药物使用比例和类型。

表格 4 对 3-6 M 级门诊病人队列中既往使用过和未使用过镇痛剂的患者进行逆概率加权后的logistic回归分析结果。

4.讨论

这项回顾性队列研究使用日本全国数据库的数据，调查了 38,000 多名接受 MITS 的原发性肺癌患者的围手术期硬膜外麻醉或神经阻滞的使用与术后长期镇痛药物使用情况之间的关系。IPTW后的多变量logistic回归分析表明，在调整了患者人口统计学、医院因素和手术类型后，两组患者术后3-6个月的门诊处方镇痛药比例没有差异，甚至在基于入院时是否使用镇痛药的亚组分析中也保持一致。据我们所知，这项研究是世界上首项研究肺癌患者 MITS 术后围术期镇痛选择与长期镇痛药物使用情况之间关系的研究。

一项系统性综述报告称，接受 VATS 手术的患者中 CPSP 发生率为 25.6%，其中 56.5% 的患者需要长期服用镇痛药（占患者总数的 14.5%）。另6一项日本多中心回顾性研究报告显示，肺癌手术（包括 VATS）后 3个月和 6个月的镇痛处方率分别为16% 和9%。我们的研究发现，与上述研究一致的是，术后 3-6个月和术后 6-12个月分别有 11.6% 和 11.0% 的患者需要开具镇痛处方。

尽管之前的研究表明，在各种类型的手术中，区域麻醉联合全身麻醉与单独全身麻醉相比，长期镇痛处方率较低，但之前没有研究调查 MITS 中硬膜外麻醉或神经阻滞的选择与长期镇痛处方之间的关系。一些研究探讨了胸外科手术中硬膜外麻醉或神经阻滞对 CPSP 的影响，但结果存在争议。之前的大多数研究样本量有限（每组 20-50 名患者）。CPSP 的定义也因研究而异，包括 CPSP 评估时间（例如手术后 4 周至 2 年）、使用的疼痛评估工具（例如视觉模拟量表、数字评分量表 [NRS] 或原始问卷）以及诊断时的疼痛状态和强度（例如静息时疼痛、咳嗽时疼痛或 NRS评分为 4 的疼痛）。此外，大多数研究仅限于开胸手术，只有两项研究关注MITS。我们的研究关注的重点是接受 MITS 的肺癌患者，使用从日本多个机构获得的大样本量数据表明，硬膜外麻醉或神经阻滞的选择与长期镇痛处方之间没有显著差异。我们根据国际疼痛研究协会的定义将长期处方定义为术后 3-6 个月的处方。作为一项敏感性分析，我们还延长了镇痛处方的使用期限，从而增强研究结果的稳健性。

此外，之前的几项研究排除了术前服用镇痛药的患者，这可能表明有中度至重度慢性疼痛史。慢性疼痛患者因周围神经受到持续疼痛刺激而产生中枢敏化，导致痛觉过敏和异常性疼痛。在根据术前是否使用镇痛药进行亚组分析后，我们发现硬膜外麻醉组和神经阻滞组在慢性期的镇痛处方比例并无差异，即使在之前使用过镇痛药的患者中也是如此。

尽管镇痛药处方并不总能说明疼痛的存在，但在手术伤口愈合后的慢性阶段开具的处方通常表明患者需要缓解疼痛。调查是否存在镇痛处方是一种客观方法，可以产生一致的结果，特别是在使用从多个机构获得的数据时。此外，一份报告指出，需要额外镇痛药的临界值设定为 NRS 评分 4分，代表中度至重度疼痛。因此，我们的结果可能表明两组之间需要使用镇痛药的中重度 CPSP发生率并无差异。在CPSP研究中，疼痛的主观性质、问卷调查、电话访谈或面对面评估的需要以及长期随访的要求使得很难获得足够的样本量。因此，关注 CPSP 的镇痛处方并使用大规模的真实数据可以解决这一局限性。

在不同国家的报告中，阿片类药物占术后疼痛处方的77%-100%，而本研究中弱阿片类药物和强阿片类药物处方的比例较低（<5%）。这可能是由于日本国民健康保险制度限制了承保药物的资格和期限，也可能是由于日本医生在开具阿片类药物治疗急性和慢性疼痛处方时倾向于谨慎。

5.结论

本研究显示，原发性肺癌患者在接受 MITS 围术期硬膜外麻醉或神经阻滞治疗时，开具的慢性镇痛药处方比例没有明显差异。研究结果可能为开具慢性镇痛处方提供新的见解，并为 PROSPECT 指南提供信息，尽管该指南目前推荐神经阻滞作为 MITS 围手术期疼痛管理的首选。

醉仁心胸 点评

本研究首次研究肺癌患者 MITS 术后围术期镇痛方案与长期镇痛处方之间关系，结果显示接受硬膜外阻滞或神经阻滞对术后长期疼痛处方的比例无明显差异。

本研究的局限性。首先，本试验数据库缺乏有关硬膜外麻醉和神经阻滞的详细信息，例如所使用的神经阻滞的具体类型、是否存在导管放置、手术的时间和持续时间，以及局部麻醉剂和添加剂的类型及其有效性。另外也不包括其他潜在疗法的信息，包括物理和心理干预治疗。故本研究未涉及这些因素对结果的影响。然而，由于使用了大型全国性数据库，研究结果反映了真实的围术期镇痛方案。其次，研究所用数据库仅连接同一医院内的住院和门诊数据，故本研究无法追踪转院或转诊到其他医院的患者，这可能导致镇痛处方被低估。第三，作为一项回顾性观察研究，存在残留混杂因素的可能性，但研究中使用带有倾向得分的 IPTW 来平衡两组之间的可测量变量以调整可能的混杂效应。此外，IV 分析有助于减轻未测量的混杂效应的影响。第四，本研究是一项探索性、回顾性比较分析，因此，它表明的是关联而不是因果关系。最后，本研究主要调查围手术期疼痛管理与术后镇痛处方之间的关系，而不是直接评估 CPSP 的严重程度，主要涉及中度至重度慢性疼痛患者，本研究没有探讨围手术期疼痛管理策略对不需要镇痛药的轻度 CPSP 的影响。由于即使是轻微的术后疼痛也会影响患者的生活质量，因此该领域需要进一步的研究。